Des données cliniques intermédiaires de dernière minute valident le profil « non-alpha » de THOR-707 (SAR444245), nouv...
April 09 2021 - 12:01AM
Des données cliniques intermédiaires de dernière minute valident le
profil « non-alpha » de THOR-707 (SAR444245), nouvelle
IL-2 expérimentale de Sanofi
Des données cliniques intermédiaires de
dernière minute valident le profil « non-alpha » de
THOR-707 (SAR444245), nouvelle IL-2 expérimentale de
Sanofi
- Les résultats cliniques précoces confortent ceux des études
précliniques et donnent à penser que THOR-707 (SAR444245), en
monothérapie ou en association avec un anti-PD-1, pourrait induire
une réponse immunitaire antitumorale, sans les effets secondaires
médiés par la chaîne alpha.
- THOR-707, une version modifiée d’IL-2, PEGylée avec précision,
développé avec la plateforme technologique Synthorin™ de Sanofi,
fait l’objet d’essais cliniques chez des adultes porteurs de
tumeurs solides au stade avancé ou métastatiques
PARIS – Le 9 avril 2021 – Les
données intermédiaires d'un premier essai chez l'homme évaluant
l'innocuité, l'activité thérapeutique et la dose maximale tolérable
de THOR-707 (SAR444245), une interleukine-2 (IL-2) non-alpha
hautement différenciée expérimentale, en monothérapie et en
association avec un anti-PD-1, seront présentés dans le cadre d’une
séance de posters de dernière minute au Congrès annuel de
l’American Association for Cancer Research (AACR), qui comprendra
des données supplémentaires mises à jour.
Les données intermédiaires relatives à la
sécurité, au bénéfice antitumoral et aux biomarqueurs valident les
résultats précliniques. Que ce soit en association ou en
monothérapie, une efficacité initiale a été observée chez les
patients, qu’ils aient ou non été traités antérieurement par un
anti-PD-1.
« THOR-707 pourrait devenir l’une des
meilleures IL-2 de sa classe pharmacothérapeutique et illustre le
potentiel prometteur de notre plateforme technologique Synthorin et
de la biologie de précision en matière de cibles moléculaires
difficiles », a précisé le Dr John Reed, Ph.D., Responsable
Monde de la Recherche et Développement de Sanofi. « L’activité
observée, que ce soit en monothérapie ou en association avec
un anti-PD-1, conforte l’hypothèse selon laquelle le profil «
non-alpha » unique de THOR-707 pourrait en faire un médicament
essentiel des futures associations thérapeutiques en
immuno-oncologie. Nous allons donc continuer d’étudier le potentiel
de cette molécule dans cette optique afin d’identifier les
meilleures associations thérapeutiques. »
THOR-707 (SAR444245) est une version modifiée
d’IL-2, PEGylée avec précision, dans laquelle la chaîne PEG est
attachée à un nouvel acide aminé introduit sur un site de l’IL-2
qui l’empêche d’activer le récepteur alpha et de se lier aux
récepteurs immunitaires (IL-2R-alpha, CD25) à l’origine de
toxicités médicamenteuses. Cette IL-2 modifiée conserve sa liaison
presque native aux récepteurs bêta-gamma qui activent sélectivement
les lymphocytes T effecteurs et Natural Killer, sans pour
autant provoquer les effets immunosuppresseurs médiés par la chaîne
alpha des lymphocytes régulateurs ou de syndrome de fuite
vasculaire médié par les éosinophiles.
Les résultats intermédiaires indiquent un schéma
similaire dans lequel les cellules T CD8 + et les cellules NK ont
augmenté après la première dose de THOR-707 et se sont maintenues
pendant tout le cycle, avec un effet d'augmentation de la dose ;
cet effet était renforcé lorsqu'il était associé à KEYTRUDA®
(pembrolizumab). Aucune augmentation significative des lymphocytes
T régulateurs CD4 + ou des éosinophiles n'a été observée, ce qui
indique une sélectivité des récepteurs non alpha-IL-2.
Aucune toxicité limitant la dose n'a été
observée pour le THOR-707 aux doses administrées, soit jusqu’à
24 μg/kg et 16 μg/kg, respectivement pour la monothérapie
et pour le traitement combiné. Les événements indésirables les plus
courants survenus après le traitement à la suite de
l’administration de la première dose comprenaient des symptômes
pseudo-grippaux, de la fièvre, des vomissements / nausées et des
frissons. Ces symptômes ont été transitoires et ont disparu après
l’administration d’un traitement standard. Parmi les toxicités
liées à G3-4, il y avait une diminution transitoire du nombre de
lymphocytes, qui a précédé l'expansion des lymphocytes T.
Aucune éosinophilie ou syndrome de fuite
vasculaire n'a été signalé aux doses testées. Les niveaux d'IL-5
sont restés égaux ou inférieurs au niveau de détection le plus bas,
suggérant une justification de l'absence de toxicité associée à
l'IL-5 observée pendant le traitement.
« Ces nouvelles approches, comme les IL-2
non-alpha, cherchent à activer cette puissante voie immunitaire,
tout en atténuant les difficultés actuelles que soulèvent la
fréquence d’administration et la sécurité, dans le but d’élargir
potentiellement les catégories de patients auxquels ce traitement
pourrait être bénéfique », a déclaré le Dr Filip Janku,
Ph.D., Professeur agrégé, Département de thérapeutique
anticancéreuse expérimentale, Division d’oncologie,
MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, à Houston,
au Texas. « Dans le cadre des études précliniques qui lui ont
été consacrées, il apparait que THOR-707 semble activer une réponse
immunitaire antitumorale sans augmenter le risque de toxicités
liées à la chaîne alpha, comme l’éosinophilie ou le syndrome de
fuite vasculaire. Bien que précoces, les données cliniques
intermédiaires présentées à l’AACR confortent les résultats
précliniques et donnent à penser qu’il est justifié de poursuivre
l’étude de cette molécule IL-2 non-alpha, en monothérapie et en
association avec un médicament synergique comme un
anti-PD-1. »
L’escalade des doses de THOR-707 s’est
poursuivie au-delà de la dose de 24 μg/kg 3 fois par
semaine recommandée en monothérapie pour la phase II jusqu’à une
dose de 32 μg/kg 3 fois par semaine, afin de mieux
caractériser les limites supérieures de la plage des doses.
En plus de tester THOR-707 en association avec
KEYTRUDA et un anti-EGFR, Sanofi évalue séparément l’activité de ce
nouveau médicament biologique en association avec d’autres
anticorps anti-PD-1, dont Libtayo® (cémiplimab-rwlc) pour le
traitement de différentes catégories de tumeurs et avec l’anticorps
anti-CD38 Sarclisa® (isatuximab) pour le traitement du myélome.
Note de la rédaction :
Sanofi a conclu un accord avec Merck & Co. Inc., Kenilworth,
New Jersey, États-Unis (connu sous le nom de MSD en dehors des
États-Unis et du Canada) pour la conduite d’un essai de
phase II évaluant THOR-707 , associé ou administré en séquence
avec le KEYTRUDA.
À propos de THOR-707 (SAR444245)
THOR-707 est une version modifiée d’IL-2,
PEGylée avec précision et à demi-vie prolongée, qui a le potentiel
de devenir la meilleure IL-2 de sa classe pharmacothérapeutique
pour le traitement de différents types de tumeurs malignes et de
présenter un profil pharmacothérapeutique optimisé permettant de
diminuer la fréquence des doses à administrer. Dans le cadre
d’expérimentations précliniques, THOR-707 a montré qu’il peut
induire une expansion des lymphocytes T CD8+ débouchant sur des
effets antitumoraux, tant en monothérapie qu’en association avec un
anticorps monoclonal anti-PD-1, avec un remarquable effet
synergique.
THOR-707 est la première molécule produite à
l’aide de la plateforme Synthorin™. Les Synthorins sont de
nouvelles protéines élaborées au moyen de la plateforme unique
d’expansion de l’alphabet génétique de Sanofi, qui permet aux
chercheurs de combler des lacunes importantes en matière de
protéines thérapeutiques en élargissant considérablement la
diversité des matériaux mis à la disposition des ingénieurs
biologistes. Utilisée seule ou en association avec d’autres
technologies de Sanofi, la plateforme d’expansion de l’alphabet
génétique permet aux chercheurs et bioingénieurs de Sanofi de
développer de nouveaux médicaments biologiques pour le traitement
du cancer et d’autres maladies.
À propos de Sanofi La vocation de
Sanofi est d’accompagner celles et ceux confrontés à des
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