Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ: GILD) ha comunicato in data
odierna i risultati dettagliati emersi dallo studio AMBITION (uno
studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco sul regime
combinato a base di AMBrIsentan e Tadalafil
come terapia di prima linea per il trattamento di pazienti con
ipertensIONe polmonare arteriosa). Nello studio AMBITION,
condotto in collaborazione con GlaxoSmithKline (GSK), la terapia
combinata a base di Letairis® (ambrisentan) e tadalafil ha
determinato una riduzione del rischio di fallimento clinico nella
misura del 50 per cento rispetto al braccio combinato di pazienti
sottoposti a monoterapia a base di Letairis o tadalafil (rapporto
di rischio = 0,50; IC 95 per cento: 0,35; 0,72; p<0,001). Questi
dati sono stati pubblicati nella rivista The New England of Journal
of Medicine.
Letairis, un antagonista selettivo dei recettori dell'endotelina
di tipo A, e tadalafil, un inibitore della fosfodiesterasi di
tipo 5 (PDE5), sono stati entrambi approvati negli Stati Uniti
(U.S.A.), nell'Unione Europea (UE) e in altri Paesi come terapie a
somministrazione monogiornaliera per il trattamento di pazienti
affetti da ipertensione polmonare arteriosa (IPA) (Gruppo OMS 1)
con sintomi funzionali rientranti nelle classi funzionali OMS/NYHA
II e III. Letairis è indicato per l'uso negli Stati Uniti per il
miglioramento della facoltà di svolgimento di attività fisica e il
rallentamento del peggioramento clinico, e nell'UE con il nome
commerciale Volibris® per il miglioramento della capacità di
svolgimento di attività fisica. Tadalafil a una dose di 40 mg è
indicato per l'uso negli Stati Uniti e nell'UE per il miglioramento
di rispettivamente la facoltà e la capacità di svolgimento di
attività fisica. Secondo i dati preclinici, queste terapie
potrebbero produrre degli effetti sinergici. Tuttavia, l'uso in
combinazione con Letairis e tadalafil non è ancora stato
approvato.
“L'unico altro studio su larga scala guidato dagli eventi di cui
sono stati pubblicati i risultati condotto ad oggi sull'IPA ha
raffrontato un antagonista dei recettori dell'endotelina con il
placebo in pazienti che erano naïve al trattamento o sottoposti a
terapia di fondo. Nello studio AMBITION, invece, tutti i pazienti
hanno ricevuto una terapia approvata per il trattamento dell'IPA”
ha specificato il Dottor Lewis J. Rubin, professore emerito presso
l'Università della California a San Diego, nonché copresidente del
Comitato d'orientamento per lo studio AMBITION. “Pertanto, la
portata dell'effetto di questa combinazione rispetto alla
monoterapia attiva è ragguardevole, in particolar modo per i
pazienti rientranti nella classe funzionale OMS II, nei quali si è
osservata una riduzione di quasi l'80 per cento del rischio di
fallimento clinico rispetto alla monoterapia.”
AMBITION era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco di Fase III/IV inteso a valutare la sicurezza e l'efficacia
della terapia sperimentale combinata di prima linea (Letairis e
tadalafil) rispetto alla monoterapia di prima linea (Letairis o
tadalafil) in pazienti affetti da IPA rientranti nelle classi
funzionali OMS/NYHA II e III. Nell'analisi primaria dello studio
500 pazienti sono stati randomizzati (2:1:1) a Letairis e tadalafil
(n = 253) oppure alla monoterapia a base di Letairis (n = 126) o
tadalafil (n = 121) (Letairis titolato da 5 a 10 mg una volta al
giorno e tadalafil titolato da 20 a 40 mg una volta al giorno).
L'endpoint primario consisteva nel tempo trascorso fino
all'evento del fallimento clinico, un endpoint composito
incorporante oltre alle componenti tradizionali del peggioramento
clinico (morte, ricovero ospedaliero e peggioramento della
malattia) una componente costituita dalla risposta clinica a lungo
termine (ove tutti gli eventi sono stati valutati, in cieco, da un
comitato indipendente).
L'effetto terapeutico dell'endpoint primario composito
costituito dal tempo trascorso fino al fallimento clinico è stato
alimentato perlopiù da una riduzione del numero di ricoveri
riconducibili all'IPA, con una riduzione del rischio di ricovero
dovuto all'IPA del 63 per cento (rapporto di rischio = 0,37; IC 95
per cento: 0,22; 0,64; p<0,001).
Si sono osservate delle riduzioni uniformemente favorevoli degli
eventi associati al fallimento clinico in base a eziologia, classe
funzionale OMS, età, area geografica e sesso. Nell'analisi dei
sottogruppi predefiniti relativamente all'endpoint primario, la
risposta esibita dai pazienti rientranti nella classe funzionale
OMS II (n = 155; rapporto di rischio = 0,21; IC 95 per cento: 0,07;
0.63); p=0,005) è stata ancor più positiva di quella esibita dai
pazienti rientranti nella classe funzionale OMS III (n = 345;
rapporto di rischio = 0,58; IC 95 per cento: 0,39; 0,86;
p<0,006).
Si sono inoltre rilevati dei miglioramenti statisticamente
significativi per quanto concerne i seguenti endpoint secondari,
rispetto al braccio combinato dei pazienti sottoposti a
monoterapia: variazione dal basale alla Settimana 24 del peptide
natriuretico n-terminale di tipo pro-B (NT-proBNP) (-67 per cento
rispetto a -50 per cento; p<0,001), percentuale di pazienti con
risposta clinica soddisfacente alla Settimana 24 (39 per cento
rispetto a 29 per cento; rapporto di probabilità 1,56; p=0,03) e
variazione media dal basale alla Settimana 24 della distanza
percorsa nella prova di deambulazione di sei minuti (6MWD) (49
metri rispetto a 24 metri; p<0,001). Non si è osservata alcuna
differenza tra i gruppi di trattamento per quanto concerne il
cambiamento dal basale alla Settimana 24 della classe funzionale
OMS.
Non si è rilevato alcun nuovo problema in termini di sicurezza
associato all'uso della terapia combinata a base di Letairis e
tadalafil. Gli eventi avversi che si sono manifestati con maggior
frequenza nel braccio dei pazienti sottoposti a terapia combinata
rispetto ai due bracci di pazienti sottoposti a monoterapia erano:
edema periferico (terapia combinata: 45 per cento; Letairis: 33 per
cento; tadalafil: 28 per cento), cefalea (terapia combinata: 42 per
cento; Letairis: 33 per cento; tadalafil: 35 per cento),
congestione nasale (terapia combinata: 21 per cento; Letairis: 15
per cento; tadalafil: 12 per cento) e anemia (terapia combinata: 15
per cento; Letairis: 6 per cento; tadalafil: 12 per cento).
Ulteriori risultati derivati dallo studio sono disponibili
all'indirizzo www.nejm.org.
Gilead ha presentato i dati emersi dallo studio AMBITION insieme
alla domanda supplementare per nuovo farmaco per Letairis
(supplemental new drug application, sNDA) presso l'ente
statunitense preposto al controllo dei farmaci e degli alimenti
(Food and Drug Administration, FDA) il 5 dicembre 2014. L'FDA
esaminerà la domanda tramite la procedura standard e ha fissato al
5 ottobre 2015 la data per detto esame ai sensi della legge
statunitense Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).
Negli Stati Uniti l'etichetta di Letairis contiene
un'AVVERTENZA MASSIMA e il farmaco è accompagnato da un
programma per una strategia di mitigazione e valutazione dei rischi
(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) concernente il
rischio di tossicità embriofetale; si vedano le informazioni
importanti sulla sicurezza di Letairis per gli Stati Uniti
riportate nel seguito.
Informazioni su AMBITION
AMBITION è stato cosponsorizzato da Gilead e GSK. Inoltre, Eli
Lilly and Company ha fornito fondi e approvvigionamenti del farmaco
tadalafil per la sperimentazione in oggetto. Gilead commercializza
ambrisentan con il nome commerciale Letairis negli Stati Uniti,
mentre GSK commercializza ambrisentan con il nome commerciale
Volibris® in altri territori al di fuori degli Stati Uniti.
Informazioni sull'ipertensione
polmonare arteriosa (Gruppo OMS 1)
L'IPA è una malattia invalidante caratterizzata da un
restringimento del lume dei vasi sanguigni nei polmoni, con
conseguente innalzamento dei valori pressori polmonari. Tale
innalzamento dei valori pressori rende difficile per il cuore
pompare il sangue attraverso i polmoni compromettendo l'apporto di
ossigeno ai medesimi. I pazienti affetti da IPA accusano respiro
affannoso poiché il cuore fa fatica a pompare in presenza di questi
elevati valori pressori, il che finisce con il causare la morte dei
pazienti per insufficienza cardiaca. L'IPA può insorgere senza una
causa nota oppure può manifestarsi come patologia secondaria
associata ad altre malattie, come patologie a carico del tessuto
connettivo, difetti cardiaci congeniti, cirrosi epatica e infezione
da HIV.
Informazioni importanti relative alla
sicurezza di Letairis per gli Stati Uniti.
AVVERTENZA MASSIMA: TOSSICITÀ EMBRIOFETALE
Letairis non va somministrato a pazienti di sesso femminile
in stato interessante in quanto può causare danni al feto.
La probabilità che Letairis causi gravi malformazioni congenite
è molto elevata se usato in donne in stato interessante in quanto
questo effetto è stato osservato regolarmente quando somministrato
ad animali.
Escludere una gravidanza prima dell'avvio della terapia a
base di Letairis. Le pazienti di sesso femminile con
potenziale riproduttivo devono usare un metodo anticoncezionale
accettabile durante il trattamento con Letairis e per un mese dopo
il trattamento. Somministrare test di gravidanza durante il
trattamento e 1 mese dopo l'interruzione del trattamento.
In considerazione del rischio di malformazioni congenite
dovute alla tossicità embriofetale, le pazienti di sesso femminile
possono ricevere Letairis esclusivamente nell'ambito di un
programma limitato chiamato Programma Letairis REMS.
Controindicazioni
- Letairis non va somministrato a
pazienti di sesso femminile in stato interessante in quanto può
causare danni al feto.
- Letairis è controindicato in pazienti
affetti da fibrosi polmonare idiopatica (FPI), compresi i pazienti
con FPI con ipertensione polmonare (Gruppo OMS 3).
Avvertenze e precauzioni
- Edema periferico di entità da lieve
a moderata: L'edema periferico si è manifestato con maggior
frequenza nei pazienti di età avanzata (età ≥65 anni) assumenti
Letairis (29 per cento; 16/56) rispetto al placebo (4 per cento;
1/28). L'edema periferico è un effetto noto della classe degli
antagonisti recettoriali dell'endotelina. Inoltre sono stati
segnalati, post-commercializzazione, dei casi di ritenzione idrica
insorti nelle prime settimane dall'avvio della terapia a base di
Letairis che hanno reso necessario un intervento, ossia la
somministrazione di un diuretico e la gestione dei liquidi oppure,
in alcuni casi, il ricovero per insufficienza cardiaca
scompensata.
- Edema polmonare con malattia
polmonare veno-occlusiva: Se i pazienti dovessero sviluppare
edema polmonare acuto all'avvio di una terapia a base di
vasodilatatori come Letairis, è opportuno considerare la malattia
polmonare vaso-occlusiva e, in caso di accertamento, la
somministrazione di Letairis va interrotta.
- Nei pazienti assumenti antagonisti
recettoriali dell'endotelina e negli studi su ambrisentan per la
valutazione della fertilità in animali si è osservata una
riduzione della conta spermatica. Fornire ai pazienti
consulenza in merito ai potenziali effetti sulla fertilità.
- Cambiamenti ematologici: Nelle
prime settimane del trattamento con Letairis si è osservata una
riduzione dell'emoglobina che potrebbe persistere durante il
trattamento. Sono stati segnalati, post-commercializzazione, dei
casi di anemia richiedente trasfusioni. Misurare l'emoglobina prima
dell'avvio della terapia, quindi a distanza di 1 mese, dopodiché
periodicamente. Si sconsiglia l'avvio della terapia a base di
Letairis nei pazienti che esibiscono anemia clinicamente
significativa.
Reazioni avverse
Reazioni avverse più comuni (>3% rispetto al placebo)
Placebo (N = 132)
LETAIRIS (N = 261)
Reazione avversa n
(%) n (%) Adeguamento per il
placebo (%) Edema periferico 14 (11) 45 (17) 6 Congestione
nasale 2 (2) 15 (6) 4 Sinusite 0 (0) 8 (3) 3 Vampate vasomotorie 1
(1) 10 (4) 3
- Durante le sperimentazioni cliniche
controllate della durata di 12 settimane, l'incidenza
dell'innalzamento dei livelli di aminotransferasi (AST, ALT) >3
volte il limite superiore di normalità (ULN) è risultata pari allo
0 per cento per Letairis e al 2,3 per cento per il placebo.
- Nella fase post-commercializzazione
sono stati segnalati dei casi di innalzamento dei livelli di
aminotransferasi associato all'assunzione di Letairis; nella
maggior parte dei casi i danni epatici sono stati ricondotti ad
altre cause (insufficienza cardiaca, congestione epatica, epatite,
consumo di alcolici, farmaci epatotossici). In ambito clinico, i
casi di danni epatici vanno attentamente valutati onde risalire
alla causa.
- Altri antagonisti recettoriali
dell'endotelina sono stati associati a un innalzamento dei livelli
di aminotransferasi, epatotossicità e casi di insufficienza
epatica.
- Interrompere la somministrazione di
Letairis in presenza di un innalzamento dei livelli di
aminotransferasi >5 volte il limite superiore di normalità (ULN)
o se tale innalzamento è accompagnato da un livello di bilirubina
>2 volte il limite superiore di normalità (ULN) o da segni o
sintomi di deficit epatico dopo aver escluso altre cause.
Interazioni farmacologiche
- La somministrazione di dosi multiple di
Letairis in concomitanza con ciclosporina ha determinato pressoché
un raddoppiamento dell'esposizione a Letairis in volontari sani.
Limitare la dose di Letairis a 5 mg una volta al giorno quando
somministrata in concomitanza con ciclosporina.
Posologia e somministrazione
Posologia per adulti: Avviare la terapia a una dose di 5
mg una volta al giorno e considerare di innalzare la dose a 10 mg
una volta al giorno se la dose di 5 mg risulta tollerata. Le
compresse possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto. Non
rompere, schiacciare o masticare le compresse. Le dosi superiori a
10 mg una volta al giorno non sono state studiate in pazienti
affetti da ipertensione polmonare arteriosa (IPA).
Somministrazione di test di gravidanza nelle pazienti di
sesso femminile con potenziale riproduttivo: Avviare la terapia
a base di Letairis nelle pazienti di sesso femminile con potenziale
riproduttivo solo previo test di gravidanza con esito negativo.
Sottoporre le pazienti a un test di gravidanza a cadenza mensile
durante il trattamento.
Uso non raccomandato in pazienti con insufficienza epatica
moderata o grave. Non sono disponibili informazioni sull'uso di
Letairis in pazienti con danni epatici lievi; tuttavia
l'esposizione a Letairis potrebbe essere più elevata in questi
pazienti.
Informazioni su Gilead
Sciences
Gilead Sciences è un’azienda biofarmaceutica impegnata nella
scoperta, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie
innovative nei settori della medicina che presentano problemi
ancora irrisolti. La missione dell’azienda consiste nel promuovere
l’avanzamento delle cure per pazienti affetti da malattie
potenzialmente fatali in tutto il mondo. Gilead opera in più di 30
Paesi a livello mondiale e la sua sede generale è ubicata a Foster
City, California.
Dichiarazioni rilasciate a titolo di
previsione
Il presente comunicato stampa contiene delle dichiarazioni di
previsione secondo il significato attribuito a tale espressione
dalla legge statunitense Private Securities Litigation Reform Act
del 1995 che comportano rischi, incertezze e altri fattori, tra cui
il rischio che l'FDA e altri enti normativi non approvino domanda
supplementare di approvazione di un nuovo farmaco (supplemental New
Drug Application, sNDA) o non lo approvino entro i tempi
attualmente previsti. Inoltre, le autorizzazioni alla
commercializzazione, se concesse, potrebbero imporre dei limiti
significativi relativamente alle indicazioni d’uso. Inoltre, se
approvato, i medici potrebbero non vedere alcun vantaggio associato
alla terapia combinata a base di Letairis e tadalafil. I risultati
effettivi potrebbero discostarsi in maniera sostanziale da quelli
riportati nelle dichiarazioni di previsione in considerazione di
tali rischi, incertezze e altri fattori. Si invitano i lettori a
non fare eccessivo affidamento sulle presenti dichiarazioni di
previsione. I suddetti e altri rischi sono descritti in dettaglio
nella relazione trimestrale di Gilead contenuta nel Modulo 10-Q
riferita al trimestre conclusosi il 30 giugno 2015, depositata
presso l’ente statunitense Securities and Exchange Commission.
Tutte le dichiarazioni di previsione sono basate sulle informazioni
attualmente a disposizione di Gilead, la quale non si assume alcun
obbligo riguardo all’aggiornamento di tali dichiarazioni.
Informazioni esaustive sulla prescrizione di
Letairis negli Stati Uniti, AVVERTENZE MASSIME comprese, sono
reperibili all'indirizzo www.gilead.com.
Letairis e Volibris sono marchi commerciali
registrati di Gilead Sciences, Inc., o delle sue consociate.
Per maggiori informazioni su Gilead Sciences,
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Gilead Sciences, Inc.Patrick O’Brien, 650-522-1936
(Investitori)Nathan Kaiser, 650-522-1853 (Media)
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