Les nouvelles données pivots présentées au Congrès de l’EHA 2021 confirment que le sutimlimab, premier inhibiteur expé...
June 11 2021 - 3:00AM
Les nouvelles données pivots présentées au Congrès de l’EHA 2021
confirment que le sutimlimab, premier inhibiteur expérimental de la
fraction C1s
Les
nouvelles données pivots présentées au
Congrès de
l’EHA 2021
confirment que
le sutimlimab, premier inhibiteur
expérimental de la fraction C1s
de sa classe pharmacothérapeutique, a le potentiel de
devenir le premier traitement approuvé de
l’hémolyse pour les personnes présentant une maladie des
agglutinines froides, une anémie
hémolytique auto-immune chronique
grave
- L’étude CADENZA de phase III a atteint son critère composite
principal avec des résultats statistiquement significatifs ;
les données relatives aux critères d’évaluation secondaires sont
par ailleurs cliniquement significatives.
- Ces résultats apportent la preuve que le sutimlimab inhibe
rapidement l’hémolyse déclenchée par l’activation du C1, après une
semaine de traitement, avec un effet thérapeutique soutenu tout au
long de l’étude.
PARIS – Le
11 juin 2021 –
Les résultats de la Partie A de CADENZA, une étude pivot de phase
III, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant la
tolérance et l’efficacité du sutimlimab chez des personnes
porteuses d’une maladie des agglutinines froides (MAF) ayant
récemment bénéficié d’une transfusion sanguine (dans les six moins
précédant l’étude), seront présentés dans le cadre d’une séance de
communications orales au Congrès 2021 de l’Association européenne
d’hématologie (EHA). Les données de l’étude apportent la preuve que
le traitement par sutimlimab entraîne une inhibition rapide et
soutenue de l’hémolyse déclenchée par l’activation du C1 chez les
personnes présentant une MAF, après une semaine de traitement, et
qu’il s’accompagne d’améliorations cliniquement significatives du
taux d’hémoglobine et du score de fatigue, comparativement au
placebo, pendant toute la durée de l’étude.
« La maladie des agglutinines froides amène
le système immunitaire de l’organisme à détruire par erreur les
globules rouges sains. Les personnes qui en sont atteintes sont
confrontées aux effets très invalidants de l’hémolyse chronique et
en particulier à une anémie sévère, une profonde fatigue et des
crises hémolytiques aiguës », a indiqué le professeur
Alexander Röth du Département d’hématologie et de greffe de
cellules souches de l’Hôpital de l’Université de Duisbourg et Essen
en Allemagne, médecin, investigateur principal de l’étude et auteur
de la présentation. « Les données probantes positives de
l’essai CADENZA montrent des améliorations importantes de
l’hémolyse et un effet positif sur plusieurs mesures de l’anémie et
de la fatigue. »
CADENZA est la deuxième étude pivot de phase III
consacrée au sutimlimab dans le traitement de la MAF. Son critère
d’efficacité principal était la proportion de patients ayant obtenu
les trois résultats suivants : augmentation du taux
d’hémoglobine supérieure ou égale à 1,5 g/dl par rapport au taux de
départ, aux différents moments prévus pour l’évaluation du
traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26) ; absence de
transfusions sanguines entre les semaines 5 et 26 ; et absence de
tout autre traitement de la MAF que ceux autorisés dans le cadre de
l’étude entre les semaines 5 et 26. Les critères d’efficacité
secondaires correspondaient aux améliorations de plusieurs
indicateurs clés de la maladie et, en particulier, des taux
d’hémoglobine, de bilirubine et de lactate déshydrogénase, ainsi
que du score de qualité de vie obtenu au moyen de l’échelle FACIT
(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).
« Les résultats de l’étude CADENZA et les
données de l’étude CARDINAL de phase III, qui ont été présentées au
Congrès de l’American Society of Hematology en 2019, formeront la
base de la demande d’autorisation de mise sur la marché que nous
présenterons à l’Agence européenne des médicaments. Ces études
illustrent le potentiel prometteur du sutimlimab et son effet
important sur les personnes porteuses d’une MAF », a déclaré
le docteur Karin Knobe, Ph.D., Responsable du Développement,
Maladies rares et maladies hématologiques rares, de Sanofi.
« Les solides données cliniques en notre possession montrent
que le sutimlimab inhibe significativement l’hémolyse et a le
potentiel de devenir un nouveau traitement important de la
MAF. »
Données de l’étude CADENZA
de phase III
(Partie A
finale)
présentées au Congrès de
l’EHA 2021
CADENZA est un essai de phase III, randomisé, en
double aveugle, contrôlé par placebo, cherchant à évaluer
l’efficacité et la tolérance du sutimlimab chez des personnes
porteuses d’une maladie des agglutinines froides (MAF) ayant
récemment bénéficié d’une transfusion sanguine (dans les six moins
précédant l’étude). Les patients éligibles ont été randomisés selon
un rapport 1/1 pour recevoir soit une dose fixe de sutimlimab
déterminée en fonction de leur poids (6,5,g ou 7,5 g), soit un
placebo, par perfusion veineuse les jours 0 et 7, puis une semaine
sur deux jusqu’à la semaine 26. La Partie B en ouvert de l’étude
est en cours et cherchera à évaluer la tolérance à long terme,
ainsi que la durée de la réponse au sutimlimab, chez tous les
participants atteints d’une MAF.
Quarante-deux patients (âge moyen 66,7 ans) ont
été inclus et randomisés soit vers le groupe sutimlimab (N=22),
soit vers le groupe placebo (N=20). Globalement, 19 (86 %) et
20 (100 %) patients, respectivement des groupes sutimlimab et
placebo, ont terminé la Partie A et ont été inclus dans la Partie
B. Trois (14 %) patients du groupe sutimlimab ont mis un terme
à leur participation à la Partie A de l’étude pour cause
d’événements indésirables.
Données d’efficacité et de
tolérance :
-
Soixante-treize pour cent (73 %) des patients (n=16) traités par
sutimlimab ont atteint le critère composite principal et obtenu les
résultats suivants : augmentation du taux d’hémoglobine
supérieure ou égale à 1,5 g/dl par rapport à la valeur de départ,
aux différents moments prévus pour l’évaluation du traitement (à
savoir les semaines 23, 25 et 26) ; absence de transfusions
sanguines entre les semaines 5 et 26 ; et absence de tout autre
traitement de la MAF que ceux autorisés dans le cadre de l’étude
entre les semaines 5 et 26, comparativement à 15 % des
patients (n=3) du groupe placebo (odds ratio=15,9, IC à
95 % : 2,9 à 88,0, p<0,001).
- Les données
ont montré que le sutimlimab a permis d’obtenir une augmentation
soutenue du taux moyen d’hémoglobine par rapport au départ,
jusqu’au moment prévu pour l’évaluation du traitement (semaine 26),
ce qui représente une différence de la moyenne des moindres carrés
statistiquement significative de 2,6 g/dl (p<0,001; IC à
95 % :1,8 à 3,4), comparativement au placebo. Le taux
d’hémoglobine a augmenté rapidement, avec une moyenne des moindres
carrés par rapport au départ supérieure ou égale à 1 g/dl à la
semaine 1 et supérieure ou égale à 2 g/dl à la semaine 3.
Globalement, le taux d’hémoglobine s’est maintenu à plus de 11 g/dl
à partir de la semaine 3 jusqu’au moment prévu pour l’évaluation du
traitement, illustrant son effet soutenu pendant toute la période
restante du traitement.
- Une
amélioration statistiquement significative du score de fatigue
mesuré sur l’échelle FACIT-Fatigue chez les patients traités par
sutimlimab, comparativement au placebo : 10,8 points contre
1,9, respectivement avec une différence de la moyenne des moindres
carrés de 8,9 points (p<0,001; IC à 95 % : 4,0 à
13,9). Une augmentation de 5 points ou plus du score FACIT-Fatigue
est révélateur d’un changement cliniquement important1.
- La réduction
moyenne du taux de bilirubine (un marqueur clé de l’hémolyse),
entre le début de l’étude et le moment prévu pour l’évaluation du
traitement, a été supérieure chez les patients traités par
sutimlimab que chez les patients traités par placebo
(respectivement -22,1 μmol/l contre -1,8 μmol/l). Le taux moyen de
bilirubine s’est normalisé en dessous de la limite supérieure de la
normale dans un délai de 1 à 3 semaines dans le groupe sutimlimab
(limite supérieure de référence 20,5 µmol/l) et les taux se sont
maintenus en dessous de la limite supérieure de la normale jusqu’à
la semaine 26.
- Le traitement
par sutimlimab a permis d’obtenir des améliorations significatives
du taux de LDH (un marqueur supplémentaire de l’hémolyse), entre le
début de l’étude et le moment prévu pour l’évaluation du
traitement, comparativement au placebo ( -150,8 U/L contre +7,6
U/L).
- Vingt et un
patients (95,5 %) du groupe sutimlimab et 20 patients
(100 %) du groupe placebo ont présenté au moins un événement
indésirable lié au traitement.
- Trois patients
(13,6 %) du groupe sutimlimab ont présenté au moins un
événement indésirable grave lié au traitement (n=4), dont un que
l’investigateur a considéré être causé par le sutimlimab (thrombose
veineuse cérébrale chez un patient diabétique). Un patient
(5 %) du groupe placebo a présenté trois événements
indésirables graves liés au traitement.
- Les événements
indésirables liés au traitement rapportés plus fréquemment dans le
groupe sutimlimab comparativement au groupe placebo (différence de
trois patients ou plus entre les groupes) ont été les suivants :
maux de tête (23 % contre 10 %), hypertension artérielle
(23 % contre 0 %), rhinite (18 % contre 0 %),
syndrome de Raynaud (18 % contre 0 %) et acrocyanose
(14 % contre 0 %). Aucun décès et aucun cas d’infection à
méningocoques n’ont été rapportés.
La maladie des agglutinines froides, une
maladie chronique rare
La maladie des agglutinines froides est une
anémie hémolytique auto-immune chronique rare qui amène le système
immunitaire à s’attaquer par erreur aux globules rouges et à
provoquer leur destruction (hémolyse) par l’activation de la voie
classique du complément. Les patients atteints de MAF peuvent
présenter une anémie chronique, une profonde fatigue, des crises
hémolytiques aiguës et d’autres complications potentielles, comme
un risque accru d’événements thromboemboliques et une mortalité
prématurée2,3,4. Selon les estimations, 12 000 personnes
seraient atteintes de cette maladie aux États-Unis, en Europe et au
Japon5. Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé contre
la MAF.
À propos de
l’étude CARDINAL de phase
III
CARDINAL était la première de deux études pivots
de phase III consacrées au sutimlimab comme traitement potentiel de
la MAF. CARDINAL était un essai pivot en ouvert, à groupe de
traitement unique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du
sutimlimab chez des adultes porteurs d’une maladie des agglutinines
froides primitive ayant récemment bénéficié d’une transfusion
sanguine. Les données de l’étude CARDINAL ont été présentées
sous forme d’abstract dans le cadre d’une session de dernière
minute du 61ème Congrès annuel de l’American Society of
Hematology en décembre 2019 et forment la base de la demande de
licence de produit biologique soumise à la Food and Drug
Administration (FDA) des États-Unis.
À propos du
sutimlimab
Le sutimlimab est un anticorps monoclonal
humanisé expérimental conçu pour cibler et inhiber sélectivement la
fraction C1s de la voie classique du complément, une composante du
système immunitaire inné. Grâce à l’inhibition de la fraction C1s,
le sutimlimab inhibe l’activation de la voie classique du
complément dans le but d’interrompre l’hémolyse déclenchée par
l’activation du C1 dans la maladie des agglutinines froides, afin
d’empêcher la destruction anormale des globules rouges sains.
L’inhibition de la voie classique en amont, au niveau du C1s,
permet de préserver les activités fonctionnelles de surveillance
immunitaire des autres voies d’activation du complément, à savoir
la voie des lectines et la voie alterne.
Le sutimlimab a obtenu la désignation de
« traitement innovant » ( Breakthrough Therapy) de la
Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, de même que le
statut de médicament orphelin de la FDA, de l’Agence européenne des
médicaments (EMA) et de l’Agence japonaise des médicaments et
dispositifs médicaux. Le sutimlimab fait actuellement l’objet
d’études cliniques et aucun organisme de réglementation ne l’a
encore approuvé. Sanofi prévoit de resoumettre sa demande de
licence de produit biologique (BLA, Biologics License Application)
à la FDA des États-Unis au deuxième semestre de 2021.
________________________
- Hill Q, et al.
Important Change in FACIT-Fatigue Score for Patients with Cold
Agglutinin Disease: An Analysis Using the Phase 3 CARDINAL and
CADENZA Studies. Poster presentation European Hematology
Association Congress July 2021
- Broome C, et al. Increased risk of
thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year
retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost.
2020;00:1–8.
- Quentin A. Hill, Rajeshwari
Punekar, Jaime Morales Arias, Catherine M Broome, Jun Su; Mortality
Among Patients with Cold Agglutinin Disease in the United States:
An Electronic Health Record (EHR)-Based
Analysis. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4790.
- Lauren C. Bylsma, Anne Gulbech
Ording, Adam Rosenthal, Buket Öztürk, Jon P. Fryzek, Jaime Morales
Arias, Alexander Röth, Sigbjørn Berentsen; Occurrence,
thromboembolic risk, and mortality in Danish patients with cold
agglutinin disease. Blood Adv 2019; 3 (20):
2980–2985.
- Berentsen S,
et al. Haematologica. 2006;91(4):460-466
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effectifs réalisés diffèrent significativement de ceux qui sont
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incertitudes inhérentes à la recherche et développement, les
futures données cliniques et analyses, y compris postérieures à la
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de la demande de dépôt d’un médicament, d’un procédé ou d’un
produit biologique pour l’un de ces produits candidats, ainsi que
leurs décisions relatives à l’étiquetage et d’autres facteurs qui
peuvent affecter la disponibilité ou le potentiel commercial de ces
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