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GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985,
éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à la découverte
et au développement de thérapies géniques innovantes pour le
traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du
système nerveux central, annonce aujourd’hui la fin du recrutement
de REFLECT, une étude clinique de Phase III avec GS010 dans le
traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL),
en avance par rapport aux objectifs.
REFLECT est une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo visant à évaluer l’efficacité et
la tolérance des injections bilatérales de GS010 chez des sujets
atteints de NOHL en raison de la mutation NADH déshydrogénase 4
(ND4). L’objectif initial était de recruter 90 sujets d’ici à
septembre 2019. Le 98ème et dernier patient a été traité le 2
juillet, alors que l’objectif initial était de recruter 90 sujets
d’ici à septembre 2019.
« La fin du recrutement de l’étude REFLECT est une étape majeure
dans l’histoire de la thérapie génique pour la neuropathie optique
héréditaire de Leber, » a commenté le Dr Nancy J. Newman,
Professeur d’Ophtalmologie et de Neurologie LeoDelle Jolley, Emory
University School of Medicine, Atlanta, USA, et Investigateur
Principal dans REFLECT. « Le recrutement de près de 100 patients en
moins de deux ans est un apport considérable à la communauté NOHL
au travers de cette aventure rassemblant chercheurs, médecins et
patients en quête d’une thérapie et d’espoir dans cette maladie
cécitante. »
L’étude a été conçue et validée dans le cadre d’un Special
Protocol Assessment (SPA) avec la Food and Drug Administration
(FDA) aux États-Unis, mais n’est pas nécessaire au dépôt d’une
demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en Europe,
RESCUE et REVERSE étant considérées par l’EMA comme pivotales.
L’essai mené dans plusieurs centres aux États-Unis, en Europe et à
Taïwan, a inclus des sujets ayant commencé à perdre la vision
depuis moins d’un an.
Dans le bras actif, GS010 a été administré en une seule
injection intravitréenne dans les deux yeux de chaque sujet. Dans
le bras placebo, GS010 a été administré en une seule injection
intravitréenne dans le premier œil affecté, tandis que l’autre œil
a reçu une injection placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’étude REFLECT est la
variation depuis la baseline de l’acuité visuelle (Best Corrected
Visual Acuity ou BCVA) mesurée en LogMAR 52 semaines après le
traitement du deuxième œil affecté / non encore affecté. Les
critères d’efficacité secondaires incluent: BCVA mesurée en LogMAR
2 ans après le traitement du deuxième œil affecté / non encore
affecté par rapport au placebo et au premier œil affecté recevant
GS010, OCT, sensibilité aux contrastes et qualité de vie.
Le premier patient a été traité en mars 2018. Les premiers
résultats à 52 semaines sont attendus au 3ème trimestre 2020.
GS010 bénéficie de la désignation de médicament orphelin aux
États-Unis et en Europe.À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société
biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de
thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies
neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le
portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux
plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial
(Mitochondrial Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique,
visant à préserver ou restaurer la vision chez les patients
atteints de maladies neurodégénératives de la rétine. Le candidat
médicament le plus avancé de GenSight Biologics, GS010, est en
Phase III pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire
de Leber (NOHL), une maladie mitochondriale rare qui conduit à une
perte irréversible de la vue chez les adolescents et les jeunes
adultes. En utilisant son approche de thérapie génique, les
candidats médicaments de GenSight Biologics sont destinés à offrir
aux patients une récupération visuelle fonctionnelle durable après
une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
À propos de GS010
GS010 cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL),
et s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage
mitochondrial (MTS), issue des travaux de l’Institut de la Vision,
qui, lorsqu’elle est associée au gène d’intérêt, permet de
l’adresser spécifiquement à l’intérieur de la mitochondrie grâce à
un vecteur AAV (Adeno-Associated Virus). Le gène d’intérêt est
ainsi transféré dans la cellule pour y être exprimé et produire la
protéine fonctionnelle, qui sera acheminée à l’intérieur des
mitochondries grâce aux séquences nucléotidiques spécifiques, afin
de restaurer la fonction mitochondriale déficiente ou
manquante.
À propos de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber
(NOHL)
La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est une
maladie mitochondriale rare, de transmission maternelle,
caractérisée par une dégénérescence des cellules ganglionnaires de
la rétine et provoquant en moins d’un an une perte brutale et
irréversible de la vision conduisant généralement à la cécité
légale. Ces symptômes apparaissent principalement chez les
adolescents et les jeunes adultes. La NOHL provoque une perte
brutale, soudaine et sans douleur de la vision centrale dans le 1er
œil, puis le 2nd œil est atteint à son tour, de manière
irréversible. 97% des patients présentent une perte bilatérale de
la vision en moins d’un an, et cette perte de vision est simultanée
dans 25% des cas. La NOHL causerait la cécité visuelle chez environ
1 400 à 1 500 personnes par an aux Etats-Unis et en Europe.
À propos de RESCUE et REVERSE
RESCUE et REVERSE sont deux études distinctes de Phase III
randomisées, en double masqué, contrôlées par injection simulée
(sham), conçues pour évaluer l’efficacité d’une injection
intravitréenne unique de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des sujets
atteints de la NOHL induite par la mutation G11778A ND4.
Le critère d’évaluation principal mesurera la différence
d’efficacité de GS010 entre les yeux traités et les yeux
non-traités (sham), sur la base de l’acuité visuelle (Best
Corrected Visual Acuity ou BCVA), mesurée à l’aide de l’échelle
ETDRS à 48 semaines après injection. Les scores « Logarithm of the
Minimal Angle of Resolution » des patients, ou LogMAR, qui sont
dérivés du nombre de lettres lues sur l’échelle ETDRS, seront
utilisés à des fins statistiques. Les deux études ont été conçues
pour évaluer une différence statistiquement significative d’au
moins 15 lettres ETDRS entre les yeux traités et non-traités
(sham), ajustés de l’acuité visuelle initiale (baseline).
Les critères d’évaluation secondaires incluront l’application de
l’analyse principale aux yeux ayant reçu GS010 et présentant à
l’inclusion la meilleure acuité visuelle initiale (« meilleur
œil »), comparés à ceux ayant reçu la procédure sham, ainsi qu’aux
yeux ayant reçu GS010 et présentant la moins bonne acuité visuelle
initiale (« moins bon œil »), comparés à ceux ayant reçu la
procédure sham. Également, une évaluation de la proportion de
patients « répondeurs » sera réalisée, incluant notamment le
pourcentage de patients qui maintiennent leur acuité visuelle
(perte de moins de 15 lettres ETDRS), le pourcentage de patients
qui améliorent leur acuité visuelle de 15 lettres ETDRS ou plus,
ainsi que le pourcentage de patients présentant une acuité visuelle
finale >20/200, ou 1/10. Les paramètres visuels mesurés
incluront également les champs visuels automatisés, la tomographie
par cohérence optique, ainsi que la sensibilité aux couleurs et aux
contrastes, en plus des mesures de qualité de vie, de
bio-dissémination, et de réponse immunitaire post-injection.
Les études sont actuellement menées en parallèle, chez 37
patients pour REVERSE et 39 patients pour RESCUE, dans 7 centres
aux États-Unis, au Royaume-Uni, en France, en Allemagne et en
Italie. Les résultats à 96 semaines de suivi des deux études sont
attendus en 2019. Les patients seront ensuite transférés vers une
étude de suivi à long terme pour 3 années supplémentaires.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REVERSE : NCT02652780
RESCUE : NCT02652767
À propos de REFLECT
REFLECT est une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo visant à évaluer l’efficacité et
la tolérance des injections bilatérales de GS010 chez des sujets
atteints par la NOHL en raison de la mutation NADH déshydrogénase 4
(ND4).
L’essai a inclus 98 sujets ayant commencé à perdre la vision
depuis moins d’un an, et est mené dans plusieurs centres en Europe,
aux États-Unis et à Taïwan.
Dans le bras actif, GS010 a été administré en une seule
injection intravitréenne dans les deux yeux de chaque sujet. Dans
le bras placebo, GS010 a été administré en une seule injection
intravitréenne dans le premier œil affecté, tandis que l’autre œil
a reçu une injection placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’étude REFLECT est
l’acuité visuelle (Best Corrected Visual Acuity ou BCVA) mesurée en
LogMAR un an après le traitement du deuxième œil affecté / non
encore affecté. La variation par rapport à la baseline dans les
deuxièmes yeux affectés / non encore affectés recevant GS010 et le
placebo sera la principale réponse d’intérêt. Les critères
d’efficacité secondaires incluent: BCVA mesurée en LogMAR 2 ans
après le traitement du deuxième œil affecté / non encore affecté
par rapport au placebo et au premier œil affecté recevant GS010,
OCT, sensibilité aux contrastes et échelles de qualité de vie. Le
premier patient a été traité en mars 2018. Les premiers résultats à
52 semaines sont attendus au 3ème trimestre 2020.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REFLECT: NCT03293524
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