− Takeda partagera des données lors de la
réunion annuelle de l’Association américaine d'oncologie clinique
(ASCO), du Congrès de l’Association européenne d'hématologie (AEH)
et de la conférence internationale sur le lymphome malin (ICML)
–
− Ces données soulignent la mission de Takeda
consistant à répondre aux besoins non satisfaits des patients dans
une vaste gamme de types de cancers –
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) a annoncé
aujourd’hui que la société présentera de nouvelles analyses
cliniques et résultats de recherches lors de trois réunions
médicales à venir : la 53ème rencontre annuelle de l’Association
américaine d'oncologie clinique (ASCO), qui aura lieu du 2 au 6
juin à Chicago, le 22ème Congrès de l’Association européenne
d'hématologie (AEH), qui se tiendra du 22 au 25 juin à Madrid, et
la conférence internationale 2017 sur le lymphome malin (ICML), qui
aura lieu du 14 au 17 juin à Lugano, en Suisse. Cette année, les
présentations mettront en lumière l’engagement continu de Takeda en
faveur des patients souffrant de cancers hématologiques, tout en
effectuant une démonstration d’un portefeuille élargi suite à
l’ajout récent de nouveaux traitements et pipelines ciblés pour
lutter contre les tumeurs solides.
« La présence de Takeda Oncology à ces prochaines réunions
médicales démontre que nous nous efforçons constamment de proposer
des innovations aux patients atteints d’un cancer », a déclaré
Christophe Bianchi, M.D., président de Takeda Oncology. « Les
données que nous présentons soulignent l’intensité et l’ampleur de
notre portefeuille récemment élargi, qui inclut dorénavant à la
fois les malignités hématologiques et les tumeurs solides, avec la
récente homologation d’ALUNBRIG™ (brigatinib) pour le traitement du
cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, et
nous rapproche de notre objectif qui est de guérir le cancer. »
Lors de la réunion de l’ASCO, Takeda présentera des résultats
rapportés par les patients et des conclusions en matière de qualité
de vie issus de l’essai pivot ALTA (ALK in Lung
Cancer Trial of AP26113) de phase 2 portant
sur ALUNBRIG™, qui a récemment reçu une désignation pour examen en
priorité de l’Agence américaine des produits alimentaires et des
médicaments (la « FDA ») pour le traitement des patients souffrant
d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique,
positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK+), qui ont vu leur
maladie progresser en étant sous crizotinib ou qui sont intolérants
à ce produit. Environ deux à huit pour cent des patients atteints
de CPNPC métastatique présentent un remaniement du gène ALK. Les
résultats d’une analyse de l’activité du médicament chez les
patients atteints d’un CPNPC ALK+ résistant au crizotinib d’après
l'état mutationnel du plasma ALK seront également présentés.
Lors de la réunion de l’ASCO et du congrès de l’AEH seront
présentées les conclusions d’études de médicaments de Takeda pour
le traitement de tout un éventail de cancers du sang, dont le
lymphome, le myélome multiple et la leucémie myéloïde chronique.
Les données de l’étude ALCANZA de phase 3 sur l’utilisation
d’ADCETRIS (brentuximab védotine) pour traiter le lymphome cutané à
cellules T CD30+ seront présentées à la réunion de l’ASCO ainsi
qu’au Congrès de l’AEH. Plusieurs études de phases 1 et 2 évaluant
NINLARO (ixazomib) sur des patients atteints d’un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué seront présentées au congrès de l’AEH,
dont deux présentations orales concernant l’évaluation de la prise
d’ixazomib plus lénalidomide et dexaméthasone suivie d’un
traitement d’entretien avec de l’ixazomib comme agent unique. De
plus, l’ASCO et l’AEH mettront en lumière les résultats à cinq ans
de l’essai PACE de phase 2 portant sur l’administration d’ICLUSIG®
(ponatinib) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en
phase chronique ayant déjà fait l'objet de prétraitements
lourds.
Parmi les neuf résumés sponsorisés par Takeda et acceptés pour
présentation lors de la réunion 2017 de l’ASCO et les 15 résumés
devant être présentés lors du Congrès 2017 de l’AEH, figurent
notamment les points forts suivants :
Réunion annuelle 2017 de l’ASCO
ADCETRIS (brentuximab vedotin) :
- Résultats selon l'expression de CD30
chez les patients atteints d’un LCCT recevant du brentuximab
védotine (BV), en comparaison avec le choix du médecin dans l’étude
ALCANZA de phase 3. Résumé 7517. Lundi 5 juin, de 8h00 à 11h30,
Hall A (séance de discussion de 13h15 à 14h30 en salle E354b).
ALUNBRIG (brigatinib) :
- Activité du brigatinib (BRG) chez les
patients atteints d’un CPNPC ALK+ résistant au crizotinib (CRZ)
selon l'état mutationnel du plasma ALK. Résumé 9065. Samedi 3 juin,
de 8h00 à 11h30, Hall A.
- Résultats et qualité de vie rapportés
par les patients dans le cadre d'ALTA, l’étude randomisée de phase
2 portant sur la prise de brigatinib (BRG) pour traiter le cancer
du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK+ à un stade avancé.
Résumé 9066. Samedi 3 juin, de 8h00 à 11h30, Hall A.
ICLUSIG (ponatinib) :
- Résultats à cinq ans de l’essai PACE de
phase 2 portant sur l’administration de ponatinib à des patients
atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC) ayant déjà reçu de
nombreux traitements. Résumé 7012. Lundi 5 juin, de 8h00 à 11h30,
Hall A (séance de discussion de 11h30 à 12h45 en salle E354b).
22ème congrès de l’AEH
ADCETRIS (brentuximab vedotin) :
- Étude ALCANZA de phase 3 évaluant le
brentuximab vedotin (BV) en comparaison avec le choix du médecin -
méthotrexate (MTX) ou bexarotène (BEX) - pour traiter le lymphome
cutané à cellules T (LCCT) CD30+ : Analyse du nombre de patients à
traiter. Résumé P637. Samedi 24 juin, de 17h30 à 19h00, Hall
7.
NINLARO (ixazomib) :
- Réponses importantes et durables avec
la prise hebdomadaire d’ixazomib, de lénalidomide et de
dexaméthasone par des patients atteints de myélome multiple
nouvellement diagnostiqué : Suivi à long terme de patients n’ayant
pas subi de GCS. Résumé S408. Présentation orale. Samedi 24 juin,
de 11h45 à 12h00, Hall A.
- Administration bihebdomadaire
d’ixazomib plus lénalidomide-dexaméthasone à des patients atteints
de myélome multiple nouvellement diagnostiqué : Données de suivi à
long terme pour les patients n’ayant pas subi de greffe de cellules
souches (GCS). Résumé S780. Présentation orale. Dimanche 25 juin,
de 8h15 à 8h30, Hall D.
ICLUSIG (ponatinib) :
- Résultats à cinq ans de l’essai pivot
PACE de phase 2 portant sur le ponatinib : Efficacité, innocuité et
analyse novatrice de patients (Pts) lourdement prétraités atteints
de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC). Résumé
P603. Samedi 24 juin, de 17h30 à 19h00, Hall 7.
Pour de plus amples informations, veuillez consulter les
programmes en ligne de l’ASCO (https://am.asco.org/program) et de
l’AEH (http://www.eha-2017.org/). Les résumés pour l’ICML seront
publiés le 7 juin.
À propos d’ADCETRIS (brentuximab vedotin)
ADCETRIS fait l’objet d’une vaste évaluation dans le cadre de
plus de 70 essais cliniques en cours, y compris dans trois études
de phase 3 : l’essai ECHELON-1 en cours sur le lymphome de Hodgkin
classique précédemment non traité, l’essai ECHELON-2 en cours sur
les lymphomes à cellules T matures précédemment non traités et
l’essai ALCANZA terminé sur le lymphome cutané à cellules T pour
lequel un BLA supplémentaire est prévu mi-2017.
ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (CAM) comprenant
un anticorps monoclonal anti-CD30 fixé par un lieur clivable par
protéase à un agent perturbant les microtubules, l’auristatine
monométhyle E (MMAE), médicament synthétique utilisant la
technologie exclusive de Seattle Genetics. Le CAM emploie un
système de liaison conçu pour être stable dans le sang mais pour
libérer la MMAE lors de l'internalisation dans les cellules
cancéreuses CD30+.
ADCETRIS pour injection intraveineuse a reçu une autorisation de
la FDA pour trois indications : (1) une autorisation régulière pour
le traitement de patients atteints d’un lymphome de Hodgkin (LH)
classique après l’échec d’une autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques (AGCS) ou après l’échec d’au moins deux
chimiothérapies multi-agents chez les patients non admissibles à
l’AGCS, (2) une autorisation régulière pour le traitement de
patients atteints d’un LH classique présentant un risque élevé de
rechute ou de progression de la maladie comme consolidation
post-AGCS, et (3) une autorisation accélérée pour le traitement de
patients atteints d’un lymphome anaplasique à grandes cellules
systémique (LAGCs) après l’échec d’au moins une chimiothérapie
multi-agents antérieure. L’indication pour le LAGCs est autorisée
en vertu d’une autorisation accélérée fondée sur le taux de réponse
globale. Le maintien de l’autorisation pour l’indication de LAGCs
peut être soumis à une vérification et à la description des
bénéfices cliniques lors d’essais confirmatoires. Santé Canada a
accordé une approbation conditionnelle à ADCETRIS pour le LH et le
LAGCs récidivants ou réfractaires.
ADCETRIS a reçu une autorisation conditionnelle de
commercialisation de la Commission européenne en octobre 2012 pour
deux indications : (1) pour le traitement des patients adultes
atteints de LH CD30+ récidivant ou réfractaire suite à une
autogreffe de cellules souches (AGCS), ou suite à au moins deux
thérapies antérieures lorsque l’AGCS ou la chimiothérapie
multi-agents n’est pas une option de traitement, et (2) pour le
traitement des patients adultes atteints d’un LAGCs récidivant ou
réfractaire. La Commission européenne a prolongé l’actuelle
autorisation de commercialisation conditionnelle d’ADCETRIS et a
approuvé ADCETRIS pour le traitement des patients adultes atteints
d’un LH CD30+ présentant un risque accru de rechute ou de
progression de la maladie après une AGCS.
ADCETRIS a reçu une autorisation de commercialisation de la part
des autorités de réglementation dans 66 pays pour le traitement du
LH et du LAGCs récidivants ou réfractaires. Veuillez consulter
ci-dessous les informations importantes relatives à
l’innocuité.
Seattle Genetics et Takeda développent conjointement ADCETRIS.
Selon les modalités de l’entente de collaboration, Seattle Genetics
possède les droits de commercialisation aux États-Unis et au
Canada, et Takeda possède les droits de commercialisation
d’ADCETRIS dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda
financent conjointement les coûts de développement d’ADCETRIS, à
proportions égales, sauf au Japon où Takeda assume l’entière
responsabilité des coûts de développement.
Informations importantes relatives à l’innocuité au niveau
mondial concernant ADCETRIS (brentuximab vedotin)
CONTRE-INDICATIONS
ADCETRIS est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au
brentuximab vedotin ou à ses excipients. Par ailleurs,
l’utilisation combinée d’ADCETRIS et de bléomycine est
contre-indiquée car elle provoque une toxicité pulmonaire.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Une
réactivation du virus John Cunningham (JCV) entraînant une LEMP et
la mort peut survenir chez les patients traités par ADCETRIS. Il a
été rapporté des cas de LEMP chez des patients ayant reçu ADCETRIS
après avoir reçu de multiples protocoles de chimiothérapie
antérieurs.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier
l’apparition ou l’aggravation de signes ou de symptômes
neurologiques, cognitifs ou comportementaux pouvant être évocateurs
d’une LEMP. L’évaluation suggérée de la LEMP inclut une
consultation en neurologie, une imagerie par résonance magnétique
rehaussée avec du gadolinium du cerveau et une analyse du liquide
céphalorachidien pour l’ADN du JCV par amplification en chaîne par
polymérase ou une biopsie du cerveau avec preuve de JCV. La
posologie d’ADCETRIS doit être suspendue pour tout cas suspecté de
LEMP, et arrêtée définitivement si un diagnostic de LEMP est
confirmé.
Pancréatite : Des cas de pancréatite aiguë ont été
observés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales
ont été signalées. Les patients doivent être étroitement surveillés
pour vérifier l’apparition ou l’aggravation de douleurs
abdominales, qui pourraient laisser penser à une pancréatite aiguë.
L’évaluation du patient peut inclure un examen médical, une
évaluation en laboratoire pour l'amylase sérique et la lipase
sérique, ainsi qu’une imagerie abdominale comme l’échographie et
d’autres mesures diagnostiques appropriées. ADCETRIS doit être
suspendu pour tout cas suspecté de pancréatite aiguë. ADCETRIS doit
être arrêté si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.
Toxicité pulmonaire : Des cas de toxicité pulmonaire,
dont certains avec une issue fatale, ont été signalés chez des
patients traités par ADCETRIS. Bien qu’aucune association causale
avec ADCETRIS n’ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire
ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation des
symptômes pulmonaires, il convient de faire une évaluation rapide
et de traiter ceux-ci de manière appropriée.
Infections graves et opportunistes : Des infections
graves telles la pneumonie, la bactériémie à staphylocoque, la
septicémie/le choc septique (y compris des cas mortels) et le zona,
ainsi que des infections opportunistes comme la pneumonie à
Pneumocystis jiroveci et la candidose orale, ont été signalées chez
des patients traités par ADCETRIS. Les patients doivent être
étroitement surveillés pendant le traitement pour vérifier
l’apparition possible d’infections graves ou opportunistes.
Réactions liées à la perfusion : Des réactions liées à la
perfusion, immédiates et retardées, ainsi que des cas
d’anaphylaxie, sont survenus avec ADCETRIS. Les patients doivent
être étroitement surveillés pendant et après une perfusion. Si une
anaphylaxie se manifeste, l’administration d’ADCETRIS doit être
interrompue immédiatement et de manière permanente, et un
traitement médical approprié doit être administré. En cas de
réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être interrompue et
une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. La
perfusion peut être redémarrée avec un débit plus lent après
disparition des symptômes. Les patients ayant subi une réaction
liée à la perfusion antérieure doivent faire l'objet d'une
prémédication lors des perfusions ultérieures. Les réactions liées
à la perfusion sont plus fréquentes et plus graves chez les
patients ayant des anticorps contre ADCETRIS.
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : Des cas de syndrome de
lyse tumorale ont été signalés avec ADCETRIS. Les patients avec une
tumeur proliférant rapidement ou une masse tumorale importante
présentent un risque de syndrome de lyse tumorale. Ces patients
doivent être étroitement surveillés et les symptômes gérés
conformément aux meilleures pratiques médicales.
Neuropathie périphérique (NP) : Le traitement par
ADCETRIS peut provoquer une neuropathie périphérique, de nature à
la fois sensorielle et motrice. Une neuropathie périphérique causée
par ADCETRIS est généralement cumulative et réversible dans la
plupart des cas. Les patients doivent être surveillés pour vérifier
l’apparition de symptômes de neuropathie périphérique tels
l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, une gêne, une
sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou des faiblesses.
En cas d’apparition ou d’aggravation d’une neuropathie
périphérique, les patients peuvent nécessiter un report et une
réduction de dose ou la suspension du traitement par ADCETRIS.
Toxicités hématologiques : ADCETRIS est susceptible de
provoquer une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie ou une
neutropénie prolongée (égale ou supérieure à une semaine) de grade
3 ou 4. La numération sanguine complète doit être contrôlée avant
l’administration de chaque dose.
Neutropénie fébrile : Des cas de neutropénie fébrile ont
été signalés. En cas de développement d’une neutropénie fébrile, il
est nécessaire de surveiller étroitement les patients pour vérifier
la survenue d’états fébriles et de les traiter conformément aux
meilleures pratiques médicales.
Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) : Des cas de syndrome
de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET)
ont été signalés avec ADCETRIS. Des issues fatales ont été
signalées. En cas d’apparition de syndrome de Stevens-Johnson ou de
nécrolyse épidermique toxique, il convient d’interrompre le
traitement par ADCETRIS et d’administrer un traitement médical
approprié.
Complications gastro-intestinales : Des complications
gastro-intestinales, dont certaines avec une issue fatale, ont été
signalées ; elles incluent des cas d’occlusion intestinale,
d’iléus, d’entérocolite, de colite neutropénique, d’érosion,
d’ulcère, de perforation et d’hémorragie. En cas d’apparition ou
d’aggravation des symptômes gastro-intestinaux, il convient de
réaliser une évaluation rapide et de traiter celles-ci de manière
appropriée.
Hépatotoxicité : Des élévations des taux d’alanine
aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) ont
été signalées. Des cas graves d’hépatotoxicité, dont certains avec
une issue fatale, sont également survenus. La fonction hépatique
doit être testée avant le début du traitement et surveillée
régulièrement chez les patients recevant ADCETRIS. Les patients
atteints d'hépatotoxicité peuvent nécessiter un report, une
modification de dose ou la suspension de la prise d’ADCETRIS.
Hyperglycémie : Des cas d’hyperglycémie ont été signalés
lors des essais chez des patients possédant un indice de masse
corporelle (IMC) élevé avec ou sans antécédents de diabète sucré.
Toutefois, les taux de glucose sérique doivent être étroitement
surveillés chez tous les patients subissant un événement
d’hyperglycémie, et un traitement antidiabétique doit être
administré le cas échéant.
Insuffisance rénale et hépatique : L’expérience est
limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale et
hépatique. Les données disponibles indiquent que la clairance MMAE
pourrait être affectée par une insuffisance rénale sévère, une
insuffisance hépatique et par de faibles concentrations d'albumine
sérique. La dose de démarrage recommandée chez les patients
souffrant d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale grave
est de 1,2 mg/kg, administrée sous forme de perfusion intraveineuse
pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Il convient de surveiller
de près les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale
afin de déceler tout effet indésirable.
Teneur en sodium des excipients : Ce médicament contient
un maximum de 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. Il convient
de prendre en compte cette information pour le traitement des
patients ayant une alimentation réduite en sodium.
INTERACTIONSLes patients recevant un puissant inhibiteur
du CYP3A4 et de la glycoprotéine P simultanément au traitement par
ADCETRIS peuvent présenter un risque accru de neutropénie et
doivent être étroitement surveillés. L’administration conjointe
d’ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n'a pas modifié l'exposition
plasmatique d’ADCETRIS, mais il est apparu qu’elle réduisait les
concentrations plasmatiques des métabolites MMAE ayant pu être
analysées. ADCETRIS ne devrait pas modifier l’exposition à des
médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP3A4.
GROSSESSE : Les femmes en âge de procréer doivent
utiliser deux méthodes de contraception efficaces durant un
traitement par ADCETRIS et jusqu’à 6 mois après celui-ci. On ne
dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’ADCETRIS chez la femme
enceinte, les études sur les animaux ont toutefois montré une
toxicité reproductive. ADCETRIS ne doit pas être utilisé pendant la
grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent
sur les risques potentiels pour le fœtus. Si une femme enceinte
doit être traitée, elle doit être clairement informée du risque
potentiel pour le fœtus.
ALLAITEMENT : On ne dispose d’aucune donnée permettant de
savoir si ADCETRIS ou ses métabolites sont excrétés dans le lait
maternel ; de ce fait, on ne peut exclure un risque pour le
nouveau-né/nourrisson. Du fait du risque potentiel, il convient de
décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter/de s’abstenir
d'adopter un traitement par ADCETRIS.
FERTILITÉ : Dans les études non cliniques, un traitement
par ADCETRIS a conduit à une toxicité testiculaire, susceptible
d’altérer la fertilité masculine. Il est conseillé aux hommes
traités avec ce médicament de ne pas concevoir d’enfant durant un
traitement et jusqu’à 6 mois suite à la prise de la dernière
dose.
EFFETS INDÉSIRABLESLes réactions médicamenteuses
indésirables graves étaient : la pneumonie, le syndrome de détresse
respiratoire aiguë, la migraine, la neutropénie, la
thrombocytopénie, la constipation, la diarrhée, les vomissements,
les nausées, la pyrexie, la neuropathie périphérique motrice,
l’hyperglycémie, la polyneuropathie démyélinisante, le syndrome de
lyse tumorale et le syndrome de Stevens-Johnson.
Dans les études cliniques sur ADCETRIS, les effets indésirables
définis comme très fréquents (≥ 1/10) étaient : les infections, les
infections des voies respiratoires supérieures, la neutropénie, la
neuropathie périphérique (sensorielle et motrice), la toux, la
dyspnée, la diarrhée, les nausées, les vomissements, la
constipation, les douleurs abdominales, l’alopécie, le prurit, la
myalgie, l’arthralgie, la fatigue, les frissons, la pyrexie, les
réactions liées à la perfusion et la perte de poids. Les effets
indésirables définis comme communs (≥ 1/100 à < 1/10) étaient :
la septicémie/le choc septique, le zona, la pneumonie, l’herpès
simplex, l’anémie, la thrombocytopénie, l’hyperglycémie, les
vertiges, la polyneuropathie démyélinisante, les élévations de
l’ALAT et de l’ASAT, les éruptions cutanées et les dorsalgies.
À propos des capsules de
NINLAROTM (ixazomib)
NINLAROTM (ixazomib) est un inhibiteur oral du
protéasome qui fait également l’objet d’études dans le continuum
des cadres de traitement du myélome multiple, ainsi que de
l’amylose (AL) à chaînes légères systémique. Ce fût le premier
inhibiteur oral du protéasome à faire l'objet d'essais cliniques de
phase 3 et à bénéficier d'une homologation. NINLARO a été approuvé
par l’Agence américaine des produits alimentaires et des
médicaments (la « FDA ») en novembre 2015 suite à un examen
prioritaire. Aux États-Unis, NINLARO (ixazomib) est indiqué en
association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le
traitement des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au
moins un traitement antérieur.
L’ixazomib a reçu la désignation de médicament orphelin aux
États-Unis et en Europe pour le myélome multiple en 2011, et pour
l’amylose AL en 2012. L’ixazomib a reçu la désignation de
traitement révolutionnaire de la FDA pour l’amylose (AL) à chaînes
légères systémique récurrente ou réfractaire en 2014.
TOURMALINE, le programme complet de développement clinique de
l’ixazomib, renforce l’engagement continu de Takeda à mettre au
point des thérapies innovantes pour les personnes souffrant d’un
myélome multiple à travers le monde et les professionnels de la
santé qui les traitent. TOURMALINE inclut au total cinq essais
pivots en cours – quatre, qui ensemble étudient chaque population
majeure de patients atteints de myélome multiple, et un concernant
l’amylose à chaînes légères :
- TOURMALINE-MM1, qui étudie l’ixazomib
en comparaison avec un placébo, en association avec le lénalidomide
et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple
récurrent et/ou réfractaire
- TOURMALINE-MM2, qui étudie l’ixazomib
en comparaison avec un placébo, en association avec le lénalidomide
et la dexaméthasone chez des patients atteints d’un myélome
multiple nouvellement diagnostiqué
- TOURMALINE-MM3, qui étudie l’ixazomib
en comparaison avec un placébo comme traitement d’entretien chez
des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement
diagnostiqué après un premier traitement et une autogreffe de
cellules souches (AGCS)
- TOURMALINE-MM4, qui étudie l’ixazomib
en comparaison avec un placébo comme traitement d’entretien chez
des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement
diagnostiqué et n’ayant pas subi d’AGCS ; des patients sont
actuellement recrutés dans le cadre de cette étude
- TOURMALINE-AL1, qui étudie l’ixazomib
combiné à la dexaméthasone, en comparaison avec une sélection de
schémas thérapeutiques au choix du médecin chez des patients
atteints d'amylase AL récurrente ou réfractaire ; des patients sont
actuellement recrutés dans le cadre de cette étude
Outre le programme TOURMALINE, l’ixazomib est évalué dans le
cadre de multiples combinaisons thérapeutiques destinées à diverses
populations de patients, dans des études initiées par des
chercheurs du monde entier.
NINLAROTM (ixazomib) : Informations globales
importantes relatives à l’innocuité :
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Thrombocytopénie : Des cas de thrombocytopénie ont été
signalés avec NINLARO (28 % contre 14 % dans les régimes NINLARO et
placébo, respectivement) avec des nadirs de plaquettes survenant
généralement entre les jours 14 et 21 de chaque cycle de 28 jours
et retour au niveau de départ avant le début du cycle suivant. La
thrombocytopénie n’a pas provoqué d'augmentation des épisodes
hémorragiques ou des transfusions de plaquettes. Lors d'un
traitement par NINLARO, contrôler la numération plaquettaire au
moins une fois par mois et envisager un contrôle plus fréquent lors
des trois premiers cycles. Gérer les écarts par des modifications
de la posologie et des transfusions de plaquettes conformément aux
directives médicales standards.
Toxicités gastro-intestinales : Des cas de toxicités
gastro-intestinales ont été signalés dans les traitements NINLARO
et placébo, dont la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la
constipation (34 % contre 25 %), les nausées (26 % contre 21 %) et
les vomissements (22 % contre 11 %), exigeant occasionnellement le
recours à des médicaments anti-diarrhéiques et antiémétiques,
accompagnés de soins de soutien.
Neuropathie périphérique : Des cas de neuropathie
périphérique ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 21 % dans
les traitements NINLARO et placébo, respectivement). L’effet
indésirable le plus couramment signalé était la neuropathie
périphérique sensorielle (19 % et 14 % dans les traitements NINLARO
et placébo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique
n’a été couramment rapportée dans aucun des deux traitements (<
1 %). Surveiller l’apparition de symptômes de neuropathie
périphérique et ajuster la posologie si nécessaire.
Œdème périphérique : Des cas d’œdème périphérique ont été
signalés avec NINLARO (25 % contre 18 % dans les traitements
NINLARO et placébo, respectivement). Évaluer les causes
sous-jacentes chez les patients et prodiguer des soins de soutien
si nécessaire. Ajuster la dose de dexaméthasone selon ses
informations de prescription ou celle de NINLARO en cas de
symptômes graves.
Réactions cutanées : Des réactions cutanées sont
survenues chez 19 % des patients dans le traitement NINLARO, contre
11 % des patients traités par placébo. Le type d’éruption cutanée
le plus couramment signalé dans les deux traitements était
l’éruption maculopapulaire et maculaire. Gérer les éruptions
cutanées en prodiguant des soins de soutien, en modifiant la
posologie ou en suspendant le traitement.
Hépatotoxicité : De rares cas de lésions hépatiques, de
lésions hépatocellulaires, de stéatose hépatique et d’hépatite
cholestatique d'origine médicamenteuse ont été signalés avec
NINLARO. Surveiller régulièrement les enzymes hépatiques et ajuster
la dose en cas de symptômes de grade 3 ou 4.
Grossesse : NINLARO peut nuire au fœtus. Conseiller aux
hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre des mesures
contraceptives durant le traitement et pendant les 90 jours suivant
la prise de la dernière dose de NINLARO. Les femmes en âge de
procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant un traitement
par NINLARO, en raison des risques potentiels pour le fœtus. Les
femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une
méthode de contraception supplémentaire.
Allaitement : On ignore si NINLARO ou ses métabolites
sont excrétés dans le lait maternel. Des effets indésirables
potentiels pouvant se produire chez les enfants allaités,
l’allaitement doit par conséquent être interrompu.
POPULATIONS PARTICULIÈRESInsuffisance hépatique :
Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou
sévère.Insuffisance rénale : Réduire la dose
initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d’une
insuffisance rénale grave ou d’une maladie rénale en phase
terminale nécessitant une dialyse. NINLARO n’est pas dialysable, il
peut par conséquent être administré sans tenir compte du calendrier
de dialyse.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES L’administration
concomitante de puissants inducteurs du CYP3A et de NINLARO n'est
pas recommandée.
EFFETS INDÉSIRABLESLes effets indésirables les plus
fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le traitements NINLARO et plus
courants que dans le traitement par placébo étaient la diarrhée (42
% contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %),
la thrombocytopénie (28 % contre 14 %), la neuropathie périphérique
(28 % contre 21 %), les nausées (26 % contre 21 %), l’œdème
périphérique (25 % contre 18 %), les vomissements (22 % contre 11
%) et les dorsalgies (21 % contre 16 %). Les effets indésirables
graves signalés chez au moins 2 % des patients incluaient la
thrombocytopénie (2 %) et la diarrhée (2 %). Pour chaque effet
indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments a été interrompu
chez moins de 1 % des patients suivant le traitement NINLARO.
Pour le résumé des caractéristiques produit dans l’Union
européenne :
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdfPour
les renseignements posologiques aux États-Unis
: https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdfPour
la monographie du produit au Canada :
http://www.takedacanada.com/ninlaropm
À propos d'ALUNBRIG™ (brigatinib)
ALUNBRIG est un médicament anticancéreux ciblé découvert par
ARIAD Pharmaceuticals, Inc., société rachetée par Takeda en février
2017. ALUNBRIG a fait l'objet d'un examen accéléré le 28 avril 2017
par l’Agence américaine des produits alimentaires et des
médicaments (la « FDA ») pour le traitement des patients souffrant
d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique,
positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK+), qui ont vu leur
maladie progresser sous crizotinib ou qui sont intolérants à ce
produit. Cette indication est approuvée dans le cadre de l’examen
accéléré, sur la base du taux de réponse de la tumeur et de la
durée de la réponse. Le maintien de l’autorisation pour cette
indication peut être soumis à une vérification et à la description
des bénéfices cliniques dans le cadre d’un essai confirmatoire.
ALUNBRIG a également reçu la désignation de traitement
révolutionnaire de la FDA pour le traitement des patients atteints
de CPNPC ALK+ dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a
reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le
traitement des CPNPC ALK+, ROS1+ et EGFR+. Une demande
d'autorisation de mise sur le marché pour ALUNBRIG a été déposée
auprès de l'Agence européenne du médicament en février 2017.
Le programme de développement clinique ALTA renforce davantage
l'engagement continu de Takeda en faveur du développement de
thérapies innovantes destinées aux personnes vivant avec un CPNPC
ALK+ dans le monde entier, et aux professionnels de santé qui les
traitent. Outre l'essai ALTA de Phase 1/2 et de Phase 2 en cours,
le brigatinib est également étudié dans l'essai ALTA 1L de Phase 3
pour évaluer son efficacité et son innocuité en comparaison avec le
crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement
avancé ou métastatique qui n'ont pas reçu de traitement antérieur
avec un inhibiteur d'ALK.
Pour en savoir plus sur ALUNBRIG, veuillez consulter le site
www.ALUNBRIG.com ou appeler ALUNBRIG 1POINT en composant le
1-844-A1POINT (1-844-217-6468).
Pour en savoir plus au sujet des essais cliniques sur le
brigatinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.
INFORMATIONS IMPORTANTES SUR LA SÉCURITÉ (ÉTATS-UNIS)
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/Pneumonite : Des
réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou
mortelles, de nature pulmonaire et évoquant la maladie pulmonaire
interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec ALUNBRIG. Dans
l’essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumonite est survenue chez 3,7 % des
patients du groupe traité par des doses de 90 mg (dose quotidienne
unique de 90 mg) et chez 9,1 % des patients du groupe traité par
des doses comprises entre 90 et 180 mg (dose quotidienne unique de
180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose
quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une
possible MPI/pneumonite sont survenues précocement (dans un délai
de 9 jours après le début de la prise d’ALUNBRIG ; délai
d’apparition médian de 2 jours) chez 6,4 % des patients, des
réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7 % d’entre eux.
Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes respiratoires
(par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première
semaine de prise d’ALUNBRIG. Ne pas administrer ALUNBRIG aux
patients présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou
s'aggravant, et les évaluer rapidement pour détecter une
MPI/pneumonite ou d'autres causes de symptômes respiratoires (par
ex. une embolie pulmonaire, progression tumorale ou pneumonie
infectieuse). Pour une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2, il est
possible de reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la
dose, après retour au niveau de base, ou de cesser définitivement
l'administration du médicament. Cesser définitivement
l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumonite de grade 3 ou
4, ou de réapparition d’une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2.
Hypertension: Dans l'essai ALTA, une hypertension a été
signalée chez 11% des patients du groupe traité par doses de 90 mg
ayant reçu de l'ALUNBRIG et chez 21% des patients du groupe traité
par doses comprises entre 90 et 180 mg. Une hypertension de niveau
3 s'est produite chez 5,9% des patients au total. Surveiller la
tension artérielle avant tout traitement par ALUNBRIG. Surveiller
la tension artérielle au bout de 2 semaines, puis au moins une fois
par mois au cours du traitement. Cesser l'administration d'ALUNBRIG
en cas d'hypertension de niveau 3 malgré un traitement
antihypertenseur optimal. Après retour, ou amélioration, au niveau
de départ, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la
dose. Envisager un arrêt définitif du traitement à l'ALUNBRIG en
cas d'hypertension de niveau 4 ou de récurrence de l'hypertension
de niveau 3. À utiliser avec prudence en cas d'administration
d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs
entraînant une bradycardie.
Bradycardie: Une bradycardie peut subvenir avec ALUNBRIG.
Lors de l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50
battements par minute se sont produits chez 5,7% des patients du
groupe traités par des doses de 90 mg et chez 7,6% de ceux du
groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg. Une
bradycardie de niveau 2 s'est produite chez 1 (0,9%) patient du
groupe 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension
artérielle pendant le traitement à l'ALUNBRIG. Surveiller plus
fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un
médicament connu pour entraîner une bradycardie ne peut être
évitée. En cas de bradycardie symptomatique, cesser
l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médicaments concomitants
connus pour entraîner une bradycardie. Une fois l'un de ces
médicaments est identifié et son administration interrompue ou
ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après
la disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la
dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique.
Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie
potentiellement mortelle si aucun médicament concomitant,
contribuant à celle-ci, n'est identifié.
Troubles visuels: Durant l'essai ALTA, des réactions
indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une
vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été
signalées chez 7,3% des patients traités par ALUNBRIG du groupe
recevant des doses de 90 mg et chez 10% des patients du groupe
recevant des doses comprises entre 90 et 180 mg. Un œdème maculaire
de niveau 3 et une cataracte se sont produits chez un patient du
groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg.
Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Cesser
l'administration d'ALUNBRIG et procéder à une évaluation
ophtalmologique des patients présentant des symptômes visuels
nouveaux ou s'aggravant, de niveau 2 ou d'une gravité supérieure.
Après retour du niveau de gravité 2 ou 3 au niveau 1 ou au niveau
de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la
dose. Cesser définitivement le traitement à l'ALUNBRIG en cas de
troubles visuels de niveau 4..
Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): Durant
l'essai ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
s'est produite chez 27% des patients recevant de l'ALUNBRIG du
groupe traité par des doses de 90 mg et chez 48% des patients du
groupe traité par des doses comprises entre 90 mg et 180 mg.
L'incidence d'élévation de la créatine phosphokinase de niveau 3-4
était de 2,8% dans le premier groupe, contre 12% dans le second.
Une réduction de la dose en raison d'une élévation de la créatine
phosphokinase a été réalisée chez 1,8% des patients du groupe
traité par des doses de 90 mg et chez 4,5% de ceux traités par des
doses comprises entre 90 et 180 mg. Conseiller aux patients de
signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire
inexpliquée. Surveiller les taux de créatine phosphokinase pendant
le traitement par ALUNBRIG. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en
cas d'élévation du taux de créatine phosphokinase de niveau 3 ou 4.
Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre
l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou un dosage
réduit.
Élévation du taux d'enzymes pancréatiques: Durant l'essai
ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27% des
patients du groupe traité par doses de 90 mg, contre 39% des
patients du groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180
mg. Une élévation du taux de lipase s'est produite chez 21% des
patients du premier groupe, contre 45% de ceux du second. Une
élévation du taux d'amylase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez
3,7% des patients du premier groupe, contre 2,7% de ceux du second.
Une élévation du taux de lipase de niveau 3 ou 4 s'est produite
chez 4,6% des patients du premier groupe, contre 5,5% de ceux du
second. Surveiller le taux de lipase et d'amylase pendant le
traitement par ALUNBRIG. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas
d'élévation du taux d'enzymes pancréatiques de niveau 3 ou 4. Après
résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre
l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou un dosage
réduit..
Hyperglycémie: Durant l'essai ALTA, 43% des patients
ayant reçu de l'ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle
et aggravante. Un hyperglycémie de niveau 3, basée sur une
évaluation de laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est
produite chez 3,7% des patients. Deux patients sur 20 (10%)
atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au niveau de base
ont nécessité une administration d'insuline durant le traitement
par ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant l'administration
d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou
optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en
fonction des besoins. Si un contrôle hyperglycémique approprié ne
peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, cesser
l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle
hyperglycémique approprié, et envisager la réduction du dosage
d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif de l'administration d'ALUNBRIG.
Toxicité embryonnaire et fœtale: Sur la base de son
mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des animaux,
ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à des femmes
enceintes. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation
d'ALUNBRIG chez les femmes enceintes. Informer les femmes enceintes
du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de
procréer d'utiliser un moyen de contraception non-hormonal efficace
durant le traitement par ALUNBRIG et pendant au moins 4 mois après
l'administration de la dose finale. Conseiller aux hommes ayant des
partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de
contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 3
mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG..
RÉACTIONS INDÉSIRABLESDes réactions indésirables graves
se sont produites chez 38% des patients du groupe traité par des
doses de 90 mg, contre 40% de ceux du groupe traité par des doses
comprises entre 90 et 180 mg. Les réactions indésirables graves les
plus courantes étaient la pneumonie (5,5% au total, 3,7% dans le
premier groupe, contre 7,3% dans le second groupe) et
MPI/pneumonite (4,6% au total, 1,8% dans le premier groupe, contre
7,3% dans le second groupe). Des réactions indésirables mortelles
se sont produites chez 3,7% des patients, sous la forme de
pneumonie (2 patients), de décès soudain, de dyspnée,
d'insuffisance respiratoire, d'embolie pulmonaire, de méningite
bactérienne et d'infection urinaire (1 patient pour chaque
cas).
Les réactions indésirables les plus courantes (≥25%) chez les
patients du groupe traité par doses de 90 mg étaient la nausée
(33%), la fatigue (29%), la céphalée (28%) et la dyspnée (27%);
contre la nausée (40%), la diarrhée (38%), la fatigue (36%), la
toux (34%) et la céphalée (27%) dans le groupe de patients traités
par des doses comprises entre 90 et 180 mg.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Inhibiteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation
concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inhibiteurs du CYP3A.
Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse, susceptibles
d'augmenter également les concentrations plasmatiques de
brigatinib. Si l’utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur
du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose
d'ALUNBRIG.Inducteurs du CYP3A :
Éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants
inducteurs du CYP3A.Substrats du CYP3A
: L’administration concomitante d'ALUNBRIG avec des substrats du
CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une
réduction des concentrations et une perte d'efficacité des
substrats du CYP3A.
UTILISATION CHEZ DES POPULATIONS
PARTICULIÈRESGrossesse : ALUNBRIG peut nuire au fœtus.
Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le
fœtus.
Allaitement : Conseiller aux femmes allaitantes de ne pas
allaiter durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant une semaine
après la prise de la dernière dose.
Femmes et hommes en âge de procréer :Contraception : Conseiller aux femmes en âge de
procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace
durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après
l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant
des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de
contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et
pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière
dose.
Stérilité : ALUNBRIG peut provoquer
une réduction de la fertilité chez les hommes.
Utilisation pédiatrique : L'innocuité et l'efficacité
d'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été
établies.
Utilisation gériatrique : Les études cliniques sur
ALUNBRIG ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés
de 65 ans ou plus qui aurait permis de déterminer une éventuelle
réponse distincte de leur part, en comparaison avec des patients
plus jeunes. Sur les 222 patients de l'essai ALTA, 19,4 % avaient
entre 65 et 74 ans et 4,1 % - 75 ans ou plus. Aucune différence
cliniquement pertinente quant à l'innocuité et à l'efficacité n'a
été constatée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus
jeunes.
Insuffisance hépatique ou rénale : Aucun ajustement de la
dose n'est recommandé pour les patients présentant une légère
insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale légère ou
modérée. L'innocuité d'ALUNBRIG chez les patients atteints d'une
insuffisance hépatique modérée ou grave, ou d’une insuffisance
rénale grave, n'a pas été étudiée.
Pour les renseignements posologiques aux États-Unis :
https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf
À propos des comprimés d’ICLUSIG®
(ponatinib)
Iclusig est un inhibiteur de la kinase. La principale cible
d’Iclusig est la protéine BCR-ABL, une tyrosine kinase anormale qui
est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la
leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif
(LLA Ph+). Iclusig a été conçu à l’aide de la plateforme de
conception informatique et structurale de médicaments d’ARIAD,
spécifiquement pour inhiber l’activité de la protéine BCR-ABL.
Iclusig cible non seulement la protéine BCR-ABL native mais
également ses isoformes qui portent des mutations entraînant une
résistance au traitement, y compris la mutation T315I, qui a été
associée à une résistance à d'autres ITK approuvés. Iclusig est
homologué aux États-Unis, dans l'Union européenne, en Australie, en
Suisse, en Israël, au Canada et au Japon.
Aux États-Unis, l'Iclusig est un inhibiteur de la kinase indiqué
pour le :
- Traitement des patients adultes
atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique,
en phase accélérée ou en phase blastique ou de leucémie
lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+)
pour laquelle aucun autre traitement par inhibiteur de la tyrosine
kinase (ITK) n'est indiqué.
- Traitement des patients adultes
atteints de leucémie myéloïde chronique T315I-positive (phase
chronique, phase accélérée ou phase blastique) ou de LLA Ph+
T315I-positive.
Restrictions d'utilisation :
Iclusig n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des
patients souffrant d’une LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée.
INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT LA SÉCURITÉ
Sur la base de l’analyse de suivi de phase 2 d’une durée de 48
mois (N=449), sauf mention contraire
MISE EN GARDE : OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE
VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ
Veuillez consulter les informations de prescription complètes
pour prendre connaissance de l'intégralité de la mise en garde
encadrée.
- Des occlusions artérielles ont été
observées chez au moins 35 % des patients traités par Iclusig®
(ponatinib), incluant des cas mortels d'infarctus du myocarde,
d'accident vasculaire cérébral, de sténose des grosses artères du
cerveau, de maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le
besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation.
Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, un
facteur de risque cardiovasculaire (y compris des patients âgés de
moins de 50 ans). Interrompre ou arrêter immédiatement le
traitement par Iclusig en cas d'occlusion artérielle. Toute
décision de reprendre le traitement à base d'Iclusig doit se fonder
sur une évaluation des avantages et des risques qu'il
représente.
- Une thromboembolie veineuse est
survenue chez 6 % des patients traités par Iclusig. Surveiller les
signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou
l'interruption de la prise d’Iclusig chez les patients développant
une thromboembolie veineuse grave.
- Une insuffisance cardiaque, mortelle
dans certains cas, est survenue chez 9 % des patients traités par
Iclusig. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le
traitement par Iclusig en cas d'apparition ou d'aggravation d'une
insuffisance cardiaque.
- Des cas d'hépatotoxicité,
d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des
patients traités par Iclusig. Surveiller la fonction hépatique.
Interrompre le traitement par Iclusig si l'on soupçonne une
hépatotoxicité.
Mises en garde et précautions
Occlusions artérielles : Chez au moins 35 % des patients
traités par Iclusig dans les essais de phases 1 et 2, on a observé
des occlusions artérielles, incluant des cas mortels d'infarctus du
myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des gros
vaisseaux du cerveau et de maladie vasculaire périphérique grave.
Dans l’essai de phase 2, 33 % des patients (150 sur 449) traités
par Iclusig ont subi un événement d’occlusion artérielle de type
cardiovasculaire (21 %), vasculaire périphérique (12 %) ou
cérébrovasculaire (9 %) ; certains patients ont subi plus d’un type
d’événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger
sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à
des doses quotidiennes de seulement 15 mg. Iclusig est également
susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou
multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de
revascularisation. Le délai médian d'apparition d’événements
d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire
et périphérique a été de 193, 526 et 478 jours, respectivement. Des
patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, certains
âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de
risque les plus courants observés avec ces événements étaient
l’hypertension, l’hyperlipidémie et des antécédents de maladie
cardiaque. Les événements d’occlusion artérielle étaient plus
fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des
antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou
d’hyperlipidémie. Chez les patients que l'on soupçonne de
développer des événements d’occlusion artérielle, il convient
d’interrompre ou de cesser la prise d’Iclusig.
Thromboembolie veineuse : Des événements
thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 % des patients (25
sur 449) traités par Iclusig avec un taux d’incidence de 5 % (13
sur 270 LMC-PC), 4 % (3 sur 85 LMC-PA), 10 % (6 sur 62 LMC-PB) et 9
% (3 sur 32 LLA Ph+). Parmi ces événements, on peut citer : la
thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, la thrombose
veineuse superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec
perte de la vision. Envisager une modification de la dose ou
l'interruption de la prise d’Iclusig chez les patients développant
une thromboembolie veineuse grave.
Insuffisance cardiaque : Des insuffisances cardiaques
mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche
sont survenus chez 6 % des patients (29 sur 449) traités par
Iclusig. Neuf pour cent des patients (39 sur 449) ont été victimes
d'une insuffisance cardiaque ou d'un dysfonctionnement du
ventricule gauche d’un grade quelconque. Les événements de type
insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés étaient
l’insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la
fraction d'éjection (14 patients chacune ; 3 %). Surveiller
l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance
cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par
interruption de la prise d’Iclusig. Envisager l'interruption du
traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque
grave.
Hépatotoxicité : Iclusig peut provoquer une
hépatotoxicité, incluant une insuffisance hépatique et le décès.
Une insuffisance hépatique fulminante aboutissant au décès est
survenue chez un patient, une semaine après le début de la prise
d’Iclusig. Deux autres cas mortels d’insuffisance hépatique aiguë
sont à déplorer. Les cas mortels sont survenus chez des patients
atteints d’une LMC-PB ou d’une LLA Ph+. Des cas d’hépatotoxicité
grave sont survenus dans toutes les cohortes de maladies, avec 11 %
des patients (50 sur 449) subissant une hépatotoxicité de grade 3
ou 4. Les formes d’hépatotoxicité les plus courantes ont été des
élévations de l'ASAT ou de l’ALAT (54 % tous grades confondus, 8 %
de grade 3 ou 4, 5 % n’ont pas connu d’inversion au dernier suivi),
de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements
hépatotoxiques ont été observés chez 29 % des patients. Le délai
médian d'apparition d’une hépatotoxicité était de 3 mois.
Surveiller les tests de la fonction hépatique au niveau de
référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications
cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la
prise d’Iclusig selon les indications cliniques.
Hypertension : Une élévation de la pression artérielle
systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68
% des patients (306 sur 449) traités par Iclusig. Cinquante-trois
patients (12 %) ont subi comme effet indésirable grave une
hypertension symptomatique liée au traitement, dont une crise
hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention
clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la
confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un
essoufflement. Chez les patients avec une pression artérielle
systolique initiale < 140 mm Hg et une pression artérielle
diastolique initiale < 90 mm Hg, 80 % (229 sur 285) ont subi une
hypertension liée au traitement ; 44 % (124 sur 285) ont développé
une hypertension de stade 1 et 37 % ont développé une hypertension
de stade 2. Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1
en début de traitement, 67 % (88 sur 132) ont développé une
hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle
doivent être surveillées et gérées durant un traitement par Iclusig
et il convient de traiter l’hypertension pour normaliser la
pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou
cesser la prise d’Iclusig si l’hypertension ne peut être maîtrisée
par des médicaments. En cas de détérioration significative,
d'hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le
traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle
rénale.
Pancréatite : Une pancréatite est survenue chez 7 % des
patients (31 sur 449, 6 % de niveau grave ou de grade 3/4) traités
par Iclusig. L’incidence d’une élévation de la lipase liée au
traitement était de 42 % (16 % de grade 3 ou supérieur). La
pancréatite a conduit à la suspension ou à l'interruption du
traitement chez 6 % des patients (26 sur 449). Le délai médian
d'apparition d’une pancréatite était de 14 jours. Vingt-trois des
31 cas de pancréatite se sont résorbés dans un délai de deux
semaines suite à une interruption du traitement ou réduction de
dose. Vérifier la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les
2 premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications
cliniques. Envisager une vérification additionnelle de la lipase
sérique chez les patients avec des antécédents de pancréatite ou
d'abus d'alcool. Il peut s’avérer nécessaire d'interrompre le
traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de
la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le
traitement par Iclusig et évaluer les patients pour déceler une
éventuelle pancréatite. Ne pas envisager de reprendre la prise
d’Iclusig avant disparition complète des symptômes chez les
patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 x la
LSN.
Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée : Dans un essai clinique prospectif et randomisé
sur le traitement de première ligne de la LMC en phase chronique
(PC) chez des patients nouvellement diagnostiqués, une dose
quotidienne de 45 mg d’Iclusig en agent unique a multiplié par deux
le risque d’effets indésirables graves par rapport à une dose
quotidienne de 400 mg d’imatinib en agent unique. La durée médiane
d’exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été
interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des
occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au
moins deux fois plus souvent dans le groupe Iclusig que dans le
groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib,
ceux traités par Iclusig ont affiché une incidence supérieure de
myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance
cardiaque, d’hypertension et de troubles des tissus cutanés et
sous-cutanés. Iclusig n'est pas indiqué ni recommandé pour le
traitement des patients souffrant d’une LMC-PC nouvellement
diagnostiquée.
Neuropathie : Des cas de neuropathie périphérique et
crânienne sont survenus chez des patients traités par Iclusig. Au
total, 20 % des patients (90 sur 449) traités par Iclusig ont subi
un événement de neuropathie périphérique d’un grade quelconque (2
%, grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes
signalées ont été la paresthésie (5 %, 23 patients sur 449), la
neuropathie périphérique (4 %, 19 sur 449), l’hypoesthésie (3 %, 15
sur 449), la dysgueusie (2 %, 10 sur 449), la faiblesse musculaire
(2 %, 10 sur 449) et l’hyperesthésie (1 %, 5 sur 449). Une
neuropathie crânienne s’est développée chez 2 % des patients (10
sur 449) traités par Iclusig (< 1 %, 3 patients sur 449 - grade
3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie,
l’affection s’est manifestée au cours du premier mois du traitement
chez 26 % d’entre eux (23 sur 90). Surveiller l’apparition de
symptômes de neuropathie tels l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la
paresthésie, l’inconfort, une sensation de brûlure, une douleur
neuropathique ou une faiblesse. Envisager d’interrompre le
traitement par Iclusig et surveiller l’apparition de signes de
neuropathie.
Toxicité oculaire : Des cas graves de toxicité oculaire
ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez
des patients traités par Iclusig. Des cas de toxicité rétinienne, y
compris d’œdème maculaire, d’occlusion veineuse rétinienne et
d’hémorragie rétinienne, sont survenus chez 2 % des patients
traités par Iclusig. Une irritation conjonctivale, une érosion ou
abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une
hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un œdème ou des douleurs
oculaires se sont produits chez 14 % des patients. Une vision
trouble s’est manifestée chez 6 % des patients. Parmi les autres
toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d’œdème
périorbital, de blépharite, de glaucome, d’œdème des paupières,
d’hyperémie oculaire, d’iritis, d’iridocyclite et de kératite
ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de
traitement, puis périodiquement au cours du traitement.
Hémorragie : Des hémorragies graves, dont certaines
mortelles, sont survenues chez 6 % des patients (28 sur 449)
traités par Iclusig. Des événements hémorragiques sont survenus
chez 28 % des patients (124 sur 449). L’incidence des hémorragies
graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de
LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et
hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus
couramment signalés, survenant chacun chez 1 % des patients (4 sur
449). La plupart des épisodes hémorragiques, mais pas tous, sont
survenus chez des patients avec une thrombocytopénie de grade 4.
Interrompre la prise d’Iclusig en cas d’hémorragie grave ou sévère
et procéder à une évaluation.
Rétention hydrique : Des cas graves de rétention hydrique
se sont produits chez 4 % des patients (18 sur 449) traités par
Iclusig. Un cas d’œdème cérébral s'est avéré mortel. Parmi les
événements de rétention hydrique survenus chez au moins 2 % des
patients (apparus sous traitement), les cas graves incluent :
l’épanchement pleural (7 sur 449, 2 %), l’épanchement péricardique
(4 sur 449, 1 %) et l’œdème périphérique (2 sur 449, < 1 %).
Au total, des cas de rétention hydrique se sont produits chez 31
% des patients. Les événements de rétention hydrique les plus
courants ont été l’œdème périphérique (17 %), l’épanchement pleural
(8 %), l’épanchement péricardique (4 %) et l’œdème périphérique (3
%).
Surveiller l’apparition de signes de rétention hydrique et
prendre en charge les patients selon les indications cliniques.
Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise
d’Iclusig selon les indications cliniques.
Arythmies cardiaques : Des arythmies sont survenues chez
19 % des patients (86 sur 449) traités par Iclusig, parmi
lesquelles 7 % (33 sur 449) étaient de grade 3 ou supérieur. Une
arythmie d’origine ventriculaire a été signalée dans 3 % (3 sur 86)
de l’ensemble des arythmies, un cas étant de grade 3 ou supérieur.
Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l'implantation
d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3
sur 449) traités par Iclusig.
Des fibrillations auriculaires - arythmie la plus courante -
sont survenues chez 7 % des patients (31 sur 449), dont environ la
moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d’arythmie de grade 3
ou 4 incluent des cas de syncope (9 patients ; 2,0 %), de
tachycardie et bradycardie (2 patients chacune, 0,4 %) et un
allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, le flutter
auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie
ventriculaire, la tachycardie auriculaire, un bloc
auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, la
perte de connaissance et une dysfonction du nœud sinusal (1 patient
chacun, 0,2 %). Pour 27 patients, l’événement a conduit à une
hospitalisation.
Chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant un
rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou un rythme
cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges),
interrompre la prise d’Iclusig et procéder à une évaluation.
Myélosuppression : Une myélosuppression a été signalée
comme effet indésirable chez 59 % des patients (266 sur 449)
traités par Iclusig et une myélosuppression de grade 3/4 est
survenue chez 50 % des patients (226 sur 449). L’incidence de ces
événements était plus fréquente chez les patients atteints de
LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC.
Une myélosuppression grave (de grade 3 ou 4) a été observée tôt
dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 1 mois
(durée comprise entre moins de 1 mois et 40 mois). Réaliser une
numération sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 3
premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les
indications cliniques. Ajuster ensuite la dose en conséquence.
Syndrome de lyse tumorale : Deux patients (< 1 %, un
patient atteint de LMC-PA et un autre de LMC-PB) traités par
Iclusig ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une
hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449). En
raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à
un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et
traiter les taux élevés d’acide urique avant de commencer un
traitement par Iclusig.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
(SLEPR) : Des cas post-commercialisation de syndrome de
leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR — également
appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPPR])
ont été signalés chez des patients traités par Iclusig. Le SLEPR
est un trouble neurologique pouvant présenter des signes et
symptômes comme les convulsions, les maux de tête, une diminution
de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte
de la vision et d’autres troubles visuels et neurologiques.
L’hypertension est souvent présente et le diagnostic est effectué
avec des constatations positives sur l'imagerie par résonance
magnétique (IRM) du cerveau. Si le SLEPR est diagnostiqué,
interrompre le traitement par Iclusig et ne le reprendre qu’après
résolution de l’événement et seulement si le bénéfice de la
poursuite du traitement l’emporte sur le risque de SLEPR.
Cicatrisation des plaies compromise et perforation
gastro-intestinale : Iclusig pouvant compromettre la
cicatrisation des plaies, interrompre le traitement pendant au
moins une semaine avant la date prévue d’une intervention
chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave
(fistule) s’est produite chez un patient 38 jours après une
cholécystectomie.
Toxicité embryo-fœtale : Sur la base de son mécanisme
d'action et des résultats d’études réalisées sur des animaux,
Iclusig peut nuire au fœtus en cas d'administration à une femme
enceinte. Dans les études sur la reproduction animale,
l’administration par voie orale du ponatinib à des rates gravides
durant l’organogenèse a causé des effets néfastes sur le
développement à des expositions inférieures aux expositions
humaines à la dose recommandée chez l'humain. Les femmes enceintes
doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de
contraception efficace durant le traitement par Iclusig et pendant
3 semaines après la prise de la dernière dose.
Effets indésirablesEffets indésirables les plus
courants : Globalement, les effets indésirables non
hématologiques les plus courants (≥ 20 %) étaient les douleurs
abdominales, les éruptions cutanées, la constipation, les
céphalées, la peau sèche, la fatigue, l’hypertension, la pyrexie,
l’arthralgie, les nausées, la diarrhée, une élévation de la lipase,
les vomissements, la myalgie et des douleurs aux extrémités. Parmi
les effets indésirables hématologiques figurent la
thrombocytopénie, l’anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la
leucopénie.
Interactions médicamenteusesPuissants inhibiteurs du
CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante d’ICLUSIG, ou réduire
la dose si l'administration concomitante ne peut être évitée.
Puissants inducteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation
concomitante.
Utilisation chez des populations particulièresFemmes
et hommes en âge de procréer : ICLUSIG peut nuire au fœtus
lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller aux
femmes d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le
traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la
dernière dose. Le ponatinib est susceptible d’altérer la fertilité
chez la femme et on ignore si ces effets sont réversibles.
Rechercher une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de
procréer avant de débuter un traitement par ICLUSIG.
Allaitement : Conseiller aux femmes de ne pas allaiter
pendant un traitement par ICLUSIG et pendant six jours après la
prise de la dernière dose.
Pour les renseignements posologiques aux États-Unis :
http://www.iclusig.com/pi
À propos de Takeda
Takeda Pharmaceutical Company Limited est une société
pharmaceutique mondiale axée sur la recherche et le développement,
dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients
en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la
vie. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines
thérapeutiques de l’oncologie, de la gastroentérologie et du
système nerveux central, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise
sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires en vue de
se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses nouveaux produits
innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi
que sa présence sur les marchés émergents, stimulent la croissance
de Takeda. Plus de 30 000 employés de Takeda s’engagent à améliorer
la qualité de vie des patients en collaborant avec nos partenaires
du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays. Pour de plus
amples informations, visitez http://www.takeda.com/news.
De plus amples informations à propos de Takeda sont disponibles
sur le site Internet de la société, www.takeda.com, et des
informations additionnelles au sujet de Takeda Oncology, la marque
de l’unité commerciale mondiale d’oncologie de Takeda
Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site
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Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune
manière être considéré comme officiel. La seule version du
communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue
d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte
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