- Neue Auswertungen zeigen klinische Vorteile der kontinuierlichen Soliris-Therapie bei Kindern und Erwachsenen mit aHUS unabhängig vom Nachweis einer Genmutation -

- Bedeutung der hochempfindlichen Durchflusszytometrie für den verlässlichen Nachweis von PNH-Zellen in Beobachtungsstudie herausgestellt -

Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ALXN) gab heute bekannt, dass Studienergebnisse, die zu einem besseren Verständnis des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS) und der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) beitragen und weitere Einsichten hinsichtlich einer optimalen Versorgung von Patienten mit diesen verheerenden Erkrankungen erm�glichen, von Wissenschaftlern auf der 56. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Francisco vorgestellt wurden. Präsentiert wurden unter anderem Post-hoc-Analysen von Daten zur Soliris® (Eculizumab)-Behandlung bei erwachsenen und pädiatrischen aHUS-Patienten mit und ohne nachgewiesener Genmutation, aktuelle Informationen vom globalen aHUS-Register und Zwischenergebnisse einer klinischen Beobachtungsstudie in Japan (OPTIMA), welche die Bedeutung der hochempfindlichen Durchflusszytometrie für den verlässlichen Nachweis von PNH-Zellen bei verschiedenen Patientengruppen herausstellten.

Soliris, ein terminaler Komplementinhibitor und erster Vertreter dieser neuen Klasse von Arzneimitteln, ist in fast 50 Ländern für die Behandlung von Patienten mit PNH zugelassen. PNH ist eine stark beeinträchtigende, extrem seltene und lebensbedrohliche Bluterkrankung, die mit einer komplementvermittelten Hämolyse (Zerst�rung roter Blutk�rperchen) einhergeht. Soliris ist außerdem in fast 40 Ländern für die Behandlung von Patienten mit aHUS zugelassen. aHUS ist eine chronische und extrem seltene Erbkrankheit, die mit dem Versagen lebenswichtiger Organe und vorzeitigem Tod einhergeht. Sie zeichnet sich durch eine permanente, unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems aus, die zur systemischen thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) führt.

„Wir freuen uns, dass die auf der ASH-Tagung vorgestellten Ergebnisse unser Verständnis von aHUS und PNH weiter vertiefen k�nnen und uns in die Lage versetzen, die Versorgung der Patienten mit diesen lebensbedrohlichen und extrem seltenen Erkrankungen zu optimieren“, so Dr. Leonard Bell, M.D., Chairman und Chief Executive Officer von Alexion. „Besonders wichtig ist, dass bei Kindern und Erwachsenen mit aHUS unabhängig davon, ob Genmutationen nachgewiesen wurden oder nicht, bedeutende Verbesserungen der hämatologischen und renalen Ergebnisse beobachtet wurden. Dies spricht für eine mutationsstatusunabhängige frühzeitige Einleitung der Soliris-Behandlung.“

Eculizumab ist eine wirksame Therapie bei atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne nachgewiesener Komplement-Genmutation oder Autoantik�rpern gegen Komplement-Faktor H (Abstract 2789)

Dr. Spero R. Cataland vom Ohio State University Medical Center stellte die Ergebnisse zweier Post-hoc-Teilanalysen von Daten zweier offener, einarmiger Studien zu Soliris bei Kindern (Studie C10-003, N=22) und Erwachsenen (Studie C10-004, N=41) mit aHUS vor. Bei den Auswertungen der Daten in der 26. Studienwoche wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei aHUS-Patienten mit oder ohne nachgewiesener Genmutation bei Studienaufnahme geprüft. Dr. Cataland berichtete, dass eine Normalisierung der Thrombozytenwerte in 100 Prozent (11/11) der pädiatrischen und 100 Prozent (21/21) der erwachsenen Patienten mit nachgewiesener Mutation und 91 Prozent (10/11) der pädiatrischen und 95 Prozent (19/20) der erwachsenen Patienten ohne nachgewiesene Mutation erreicht werden konnte. Die mittlere Veränderung der Thrombozytenwerte gegenüber den Ausgangswerten betrug 172 x 109/l bei pädiatrischen und 101 x 109/l bei erwachsenen Patienten mit nachgewiesener Mutation und 154 x 109/l bei pädiatrischen und 179 x 109/l bei erwachsenen Patienten ohne nachgewiesene Mutation. Dr. Cataland berichtete außerdem über eine mittlere Verbesserung der eGFR gegenüber den Ausgangswerten von +71 ml/min/1,73 m2 bei pädiatrischen und +31 ml/min/1,73 m2 bei erwachsenen Patienten mit nachgewiesener Mutation und +57 ml/min/1,73 m2 bei pädiatrischen und +27,0 ml/min/1,73 m2 bei erwachsenen Patienten ohne nachgewiesene Mutation. Von den Patienten, die bei Studienaufnahme dialysepflichtig waren, konnten 100 Prozent (5/5) der pädiatrischen und 78,6 Prozent (11/14) der erwachsenen Patienten mit nachgewiesener Mutation die Dialysebehandlung bis zur 26. Woche absetzen. Bei Patienten ohne nachgewiesene Mutation galt dies für 66,7 Prozent (4/6) der pädiatrischen und 90 Prozent (9/10) der erwachsenen Patienten. Die Wissenschaftler kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Soliris zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Blut- und Nierenparameter bei Erwachsenen und Kindern mit aHUS führt, und zwar unabhängig von dem Nachweis einer Genmutation.1

In keiner der beiden Studien wurden unerwartete Sicherheitssignale während des Analysezeitraums beobachtet. In der Studie C10-003 wurde über keine Meningokokkeninfektionen berichtet. Zwei Patienten in der Studie C10-004 entwickelten während des 26-w�chigen Studienzeitraums eine Meningokokkeninfektion. Ein Patient brach die Studie ab und erholte sich im weiteren Verlauf, während der andere die Behandlung ohne Unterbrechung fortsetzte und sich folgenlos von der Infektion erholte. Als häufigste Nebenwirkungen fanden sich in der Studie C10-003, aufgeteilt nach Untergruppen, bei Patienten mit nachgewiesener Mutation Bauchschmerzen (36,4 %), Fieber (36,4 %) und Infektionen der oberen Atemwege (36,4 %); bei Patienten ohne nachgewiesene Mutation Fieber (63,3 %), Erbrechen (63,6 %) und Husten (45,5 %). Als häufigste Nebenwirkungen fanden sich in der Studie C10-004, aufgeteilt nach Untergruppen, bei Patienten mit nachgewiesener Mutation Durchfall (47,6 %), Kopfschmerzen (38,1 %) und periphere Ödeme (33,3 %); bei Patienten ohne nachgewiesene Mutation Kopfschmerzen (35,0 %), Fieber (25,0 %), Durchfall (20,0 %), Hypotonie (20,0 %), eingeschränkte Nierenfunktion (20,0 %) und Harnwegsinfektionen (20,0 %).

„Angesichts der Tatsache, dass es sich bei aHUS um eine lebensbedrohliche Erkrankung handelt, für die die klinische Wirksamkeit von Soliris gut belegt ist, liefern die vorgelegten Ergebnisse zusätzliche Argumente dafür, die Behandlung mit Soliris sofort nach Stellung der Diagnose aHUS zu beginnen. Dies ist besonders wichtig, da bis zum Abschluss der genetischen Tests mehrere Monate vergehen und gegenwärtig Komplement-Genmutationen nur bei 50 bis 70 Prozent der Patienten mit aHUS nachgewiesen werden k�nnen“, so Dr. Cataland.

Ausgangseigenschaften und demographische Merkmale von 532 Patienten mit atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom im globalen aHUS-Register (Abstract 4204)

Dr. Christoph Licht, MD, FASN, vom The Hospital for Sick Children im kanadischen Toronto stellte die demographischen Merkmale von Patienten vor, wie sie zum Zeitpunkt der Aufnahme in das globale aHUS-Register bestanden. Das Register soll zur Optimierung der Behandlung und Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen beitragen, indem es vermehrt auf aHUS aufmerksam macht und das Verständnis der Erkrankung f�rdert. Mit Stand vom 30. September 2014 waren 532 Patienten registriert.

Für die Patienten des globalen aHUS-Registers fand sich ein mittleres Alter von 26,5 Jahren bei Registeraufnahme. Von den 532 eingetragenen Patienten waren 320 bei Registeraufnahme ≥ 18 Jahre, 60 waren zwischen ≥ 12 und < 18 Jahre, 81 zwischen ≥ 5 und < 12 Jahre, 35 zwischen ≥2 und <5 Jahre und 36 Patienten < 2 Jahre alt. Hinsichtlich der klinischen Merkmale bei der Aufnahme fand sich in der Vorgeschichte von 104 Patienten (19,5 %) eine Nierentransplantation, von 310 Patienten (58,3 %) eine Dialysebehandlung und von 317 Patienten (59,6 %) eine Behandlung mit Plasmaaustausch/-Infusion. Die mittlere Ausgangs-eGFR bei diesen Patienten betrug 50,6 (N=185).2

Zwischenanalyse der OPTIMA (Observation of GPI-Anchored Protein-Deficient [PNH-type] Cells in Japanese Patients with Bone Marrow Failure Syndrome and in those Suspected of Having PNH)-Studie (Abstract 1595)

Dr. Hideyoshi Noji, MD, PhD, von der Fukushima Medical University, Japan, stellte Zwischenergebnisse einer multizentrischen Beobachtungsstudie (OPTIMA) vor, die zum Ziel hat, die Prävalenz und klinischen Bedeutung der Zellen vom PNH-Typ bei Patienten mit verschiedenen Knochenmarkinsuffizienz (BMF)-Syndromen und Patienten mit Verdacht auf PNH zu bestimmen. Durch die Implementierung eines einheitlichen Durchflusszytometrie-Protokolls in sechs Laboren im ganzen Land erm�glichten die Wissenschaftler einen verlässlichen Nachweis von Zellen vom PNH-Typ mittels hochempfindlicher Durchflusszytometrie.

Es wurden insgesamt 1.739 Proben untersucht und PNH-Zellen konnten in 607 (34,9 %) davon nachgewiesen werden, wobei in 172 Proben (9,9 %) Werte ≥ 1 % PNH-Zellen gemessen wurden. Unter diesen 607 Patienten fanden sich LDH-Werte ≥ 1,5-mal der obere Normwert, ein Risikofaktor für schwere Komplikationen, bei 37 Prozent der Patienten mit 1 bis 10 Prozent PNH-Zellen und bei 97 Prozent der Patienten mit ≥ 10 Prozent PNH-Zellen. Die Wissenschaftler kamen zu dem Schluss, dass die hochaufl�sende Durchflusszytometrie bei der diagnostischen Abklärung von BMF-Syndromen sinnvoll eingesetzt werden kann und zum Verständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankungen beiträgt.3

Über aHUS

aHUS ist eine chronische, extrem seltene und lebensbedrohliche Krankheit, bei der ein genetischer Defekt eines oder mehrerer Regulatorgene des Komplementsystems eine lebenslange unkontrollierte Komplementaktivierung hervorruft, die komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie (TMA), d. h. die Bildung von Blutgerinnseln in kleinen Blutgefäßen im gesamten K�rper, verursacht.4,5 Die permanente unkontrollierte Komplementaktivierung bei aHUS verursacht ein lebenslanges Risiko von TMA, die zu pl�tzlichen, katastrophalen und lebensbedrohlichen Schäden an Nieren, Gehirn, Herz und anderen lebenswichtigen Organen und vorzeitigem Tod führt.4,6 Trotz Plasmaaustausch oder Plasmainfusion (PA/PI) tritt bei 79 Prozent der Patienten mit aHUS der Tod, die Dialysepflicht oder ein bleibender Nierenschaden innerhalb von drei Jahren nach der Diagnosestellung auf.7 Außerdem versterben 33 bis 40 Prozent der Patienten oder zeigen eine Progression bis zur terminalen Niereninsuffizienz bei der ersten klinischen Manifestation des aHUS und das trotz PA/PI.7,8 Bei der Mehrheit der Patienten mit aHUS tritt nach Nierentransplantation eine systemische TMA auf, die eine Transplantat-Ausfallrate von 90 Prozent nach sich zieht.9

aHUS kann sowohl Kinder als auch Erwachsene betreffen. Eine Komplement-vermittelte TMA führt außerdem zu einer Verringerung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und zur Zerst�rung von roten Blutk�rperchen (Hämolyse). Während bei mindestens zehn verschiedenen Regulatorgenen des Komplementsystems Mutationen festgestellt wurden, wurden bei 30-50 Prozent der Patienten mit einer bestätigten aHUS-Diagnose keine Mutationen festgestellt. 7

Über PNH

PNH ist eine extrem seltene Bluterkrankung, bei der eine chronische, unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems, einem Bestandteil des normalen Immunsystems, zur Zerst�rung der roten Blutk�rperchen des Patienten (Hämolyse) führt. PNH betrifft Menschen aller Altersgruppen, wobei der durchschnittliche Krankheitsbeginn zu Anfang des vierten Lebensjahrzehnts liegt.10 Rund 10 Prozent der Patienten entwickeln die ersten Symptome vor der Vollendung des 21. Lebensjahres.11 PNH tritt ohne Vorwarnung bei Männern und Frauen aller ethnischen, Gesellschafts- und Altersgruppen auf. Eine PNH bleibt oft lange unerkannt, mit Verz�gerungen der Diagnose von 1 bis zu mehr als 10 Jahren.12 Vor der Verfügbarkeit von Soliris verstarben schätzungsweise rund ein Drittel der PNH-Patienten innerhalb von fünf Jahre nach Diagnosestellung.10 PNH tritt bei Patienten mit Knochenmarkserkrankungen nachweislich häufiger auf, darunter die aplastische Anämie (AA) und myelodysplastische Syndrome (MDS).13,14,15 Bei Patienten mit Thrombosen unbekannter Genese kann PNH eine zugrundeliegende Ursache sein.10

Über Soliris®

Soliris ist ein terminaler Komplementinhibitor, der erste Vertreter dieser neuen Klasse von Arzneimitteln, den Alexion vom Labor über das Zulassungsverfahren bis hin zur Marktgängigkeit entwickelt hat. Soliris ist in den USA (2007), der Europäischen Union (2007), Japan (2010) und anderen Ländern als erstes und einziges Medikament zur Behandlung von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen, einer extrem seltenen, schwächenden und lebensbedrohlichen Bluterkrankung, die von einer komplementvermittelten Hämolyse (Zerst�rung roter Blutk�rperchen) bestimmt wird. Außerdem ist Soliris in den USA (2011), der Europäischen Union (2011), Japan (2013) und anderen Ländern als erstes und einziges Medikament zur Behandlung von Patienten mit atypischem hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) zugelassen und wirkt der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie bzw. TMA (Blutgerinnsel in kleinen Gefäßen) entgegen. Bei aHUS handelt es sich um eine stark beeinträchtigende, extrem seltene, lebensbedrohlichen Erbkrankheit, die mit komplementvermittelter TMA einhergeht. Soliris ist nicht zur Behandlung von Patienten zugelassen, deren hämolytisch-urämisches Syndrom von Schiga-Toxin bildenden E. coli hervorgerufen wird (STEC-HUS). Alexion und Soliris haben einige der h�chsten Auszeichnungen der Pharmaindustrie für bahnbrechende Innovationen auf dem Gebiet der Komplementinhibition erhalten: den Prix Galien USA (2008, Bestes Biotechnologie-Produkt) und Frankreich (2009, Behandlung seltener Krankheiten).

Weitere Informationen zu Soliris, einschließlich der vollständigen US-Verschreibungsinformationen, finden Sie unter  www.soliris.net.

Wichtige Sicherheitshinweise

In den USA beinhaltet das Produktetikett von Soliris den folgenden gerahmten Warnhinweis: „Bei mit Soliris behandelten Patienten sind lebensbedrohliche und t�dliche Meningokokkeninfektionen aufgetreten. Meningokokkeninfektionen k�nnen sehr schnell einen lebensbedrohlichen oder t�dlichen Verlauf nehmen, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und frühzeitig behandelt werden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)] Beachten Sie die aktuellsten Empfehlungen des Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) für die Meningokokkenimpfung bei Patienten mit Komplementdefekten. Patienten sind mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung der ersten Soliris-Dosis mit einem Meningokokkenimpfstoff zu impfen, sofern das Risiko der verz�gerten Soliris-Therapie nicht das Risiko einer Meningokokkeninfektion übersteigt [siehe Schwere Mengingokokkeninfektionen (5.1) für weitere Richtlinien zur Bewältigung einer Meningokokkeninfektion.] Patienten sind auf frühe Anzeichen von Meningokokkeninfektionen zu überwachen und sofort zu untersuchen, sollte Verdacht auf eine Infektion bestehen. Soliris ist nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm im Rahmen der Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) erhältlich. Verschreibende Ärzte müssen sich zum Soliris-REMS-Programm anmelden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]. Auskünfte zur Teilnahme am Soliris-REMS-Programm und weitere Informationen erhalten Sie telefonisch unter der Rufnummer: 1-888-SOLIRIS (1-888-765-4747).

Bei PNH-Patienten waren die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten nachteiligen Ereignisse, die bei einer Behandlung mit Soliris auftraten: Kopfschmerzen, Rhinopharyngitis (Nasenlaufen), Rückenschmerzen und Übelkeit. Bei der Behandlung von PNH-Patienten mit Soliris sollte die Einnahme von Gerinnungshemmern nicht verändert werden, da die Auswirkungen eines Absetzens während der Soliris-Therapie noch nicht bekannt sind. Bei aHUS-Patienten waren die am häufigsten in klinischen Studien beobachteten Ereignisse, die bei einer Behandlung mit Soliris auftraten: Kopfschmerzen, Diarrh�e, Bluthochdruck, Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Erbrechen, Nasopharyngitis, Anämie, Husten, periphere Ödeme, Übelkeit, Harnwegsinfektionen, Fieber. Soliris ist nicht für die Behandlung von Patienten mit STEC-HUS (Shiga toxin E. coli-related hemolytic uremic syndrome) vorgesehen. Beachten Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen für Soliris, darunter die GERAHMTEN WARNHINWEISE zum Risiko einer schwerwiegenden Meningokokkeninfektion.

Über Alexion

Alexion ist ein Biopharmaunternehmen, das lebensverändernde Arzneimitteltherapien für Patienten mit schweren und seltenen Krankheiten erforscht, entwickelt und vermarktet. Alexion ist der weltweite Marktführer auf dem Gebiet der Komplementinhibition. Das Unternehmen hat Soliris® (Eculizumab) entwickelt für Patienten mit PNH und aHUS, zwei schwächenden, extrem seltenen und lebensbedrohlichen Krankheiten, die durch eine chronische unkontrollierte Komplementaktivierung hervorgerufen werden. Soliris ist derzeit in nahezu 50 Ländern zur Behandlung von PNH und in nahezu 40 Ländern zur Behandlung von aHUS zugelassen. Alexion prüft zusätzliche m�gliche Indikationen für Soliris bei anderen schweren und extrem seltenen Krankheiten außer PNH und aHUS und erforscht weitere innovative biotechnologische Wirkstoffkandidaten in Verbindung mit verschiedenen Therapiegebieten, darunter Asfotase Alfa. Diese Pressemitteilung und weitere Informationen über Alexion finden Sie unter: www.alexionpharma.com.

[ALXN-G]

„Safe Harbor“-Hinweis:

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, einschließlich Aussagen in Bezug auf die erwartete klinische Entwicklung, regulatorische und kommerzielle Meilensteine und die m�glichen medizinischen und Gesundheitsvorteile von Soliris® (Eculizumab) für die potentielle Behandlung von Patienten mit PNH und aHUS. Zukunftsbezogene Aussagen unterliegen Faktoren, aufgrund derer die Ergebnisse und Pläne von Alexion von den Erwartungen abweichen k�nnten. Zu solchen Faktoren geh�ren zum Beispiel Entscheidungen der Aufsichtsbeh�rden über die Marktzulassung oder bedeutende Einschränkungen der Vermarktung von Soliris für seine gegenwärtigen oder m�gliche neue Indikationen sowie verschiedene andere Risiken, die von Zeit zu Zeit in den Mitteilungen von Alexion an die US-B�rsenaufsicht SEC aufgeführt werden. Diese Risiken schließen unter anderen insbesondere die Risiken ein, die im Quartalsbericht von Alexion auf Formblatt 10-K für den am 30. September 2014 beendeten Berichtszeitraum sowie in den anderen Einreichungen von Alexion bei der SEC er�rtert werden. Alexion beabsichtigt nicht, derartige zukunftsbezogenen Aussagen zu aktualisieren, um nach dem heutigen Datum eintretenden Ereignissen oder Umständen Rechnung zu tragen, soweit es nicht gesetzlich dazu verpflichtet ist.

Quellennachweis:

1.     Cataland S, Feldkamp T, Bedrosian C, et. al. Eculizumab is an Effective Treatment for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in Pediatric and Adult Patients with or without Identified Genetic Complement Mutations or Complement Factor H Autoantibodies. Vorgestellt auf der Jahrestagung 2014 der American Society of Hematology (ASH), San Francisco, 8. Dezember 2014. Abstract 2789. 2. Licht C, Ardissino G, Ariceta G, et. al. Baseline Demographics and Characteristics of 532 Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in the Global aHUS Registry. Vorgestellt auf der Jahrestagung 2014 der American Society of Hematology (ASH), San Francisco, 8. Dezember 2014. Abstract 4204. 3. Noji H, Shichishima T, Sugimori C, et. al. The Interim Analysis of the OPTIMA (Observation of GPI-Anchored Protein-Deficient [PNH-type] Cells in Japanese Patients with Bone Marrow Failure Syndrome and In Those Suspected of Having PNH. Vorgestellt auf der Jahrestagung 2014 der American Society of Hematology (ASH), San Francisco, 6. Dezember 2014. Abstract 1595. 4. Benz K, Amann K. Thrombotic microangiopathy: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(3):242-7. 5. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-96. 6. Tsai HM. The molecular biology of thrombotic microangiopathy. Kidney Int. 2006;70(1):16-23. 7. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361:1676-87. 8. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. The impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006;108:1267-1269. 9. Bresin E, Daina E, Noris M, et al. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:88-99. 10. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996: 348:573-577. 11. Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699-3709. 12. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 13. Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Naka S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome. Blood. 2002;100 (12):3897-3902. 14. Iwanga M, Furukawa K, Amenomori T, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1998;102(2):465-474. 15. Maciejewski JP, Rivera C, Kook H, Dunn D, Young NS. Relationship between bone marrow failure syndromes and the presence of glycophosphatidyl inositol-anchored protein-deficient clones. Br J Haematol. 2001;115:1015-1022.  

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