Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd'hui
les résultats détaillés de l’étude AMBITION (une étude
multicentrique randomisée en double aveugle d’une polythérapie de
première ligne à base d’AMBrIsentan et de
Tadalafil chez des patients présentant une
hypertensION artérielle pulmonaire). Dans l'étude AMBITION,
menée en collaboration avec GlaxoSmithKline (GSK), la polythérapie
combinant le Letairis® (ambrisentan) et le tadalafil a réduit le
risque d'échec clinique de 50 % par rapport au bras de
traitement en monothérapie gérant en commun le Letairis et le
tadalafil (rapport de risque = 0,50 ; IC
à 95 % :
0,35, 0,72 ; p < 0,001). Ces données
ont été publiées dans The New England Journal of Medicine.
Letairis, un antagoniste sélectif des récepteurs de type A
de l'endothéline, et le tadalafil, un inhibiteur de la PDE5, sont
chacun approuvés aux États-Unis (E-U), dans l'Union européenne (UE)
et d'autres pays comme traitements à prise quotidienne unique de
l’hypertension HTAP (Groupe OMS I) chez des patients
présentant des symptômes de classes fonctionnelles OMS/NYHA II
et III. Le Letairis est indiqué aux États-Unis pour améliorer
l'aptitude d’exercice et retarder l’aggravation clinique et dans
l'UE sous l'appellation commerciale Volibris® pour améliorer la
capacité d’exercice. Le Tadalafil 40 mg est indiqué aux
États-Unis et dans l'UE pour améliorer l'aptitude et la capacité
d’exercice, respectivement. Les données précliniques ont suggéré
que ces thérapies peuvent avoir des effets synergiques. Cependant,
l'utilisation combinée du Letairis et du tadalafil n'est
actuellement pas approuvée.
« La seule autre étude événementielle, à grande échelle,
publiée à ce jour, concernant la prise en charge de l'HTAP a
comparé un antagoniste des récepteurs de l'endothéline à un placebo
chez des patients qui étaient soit naïfs de traitement ou sous
traitement de fond. Toutefois, tous les patients de l'étude
AMBITION ont reçu une thérapie approuvée pour l'HTAP », a
déclaré Lewis J. Rubin, MD, professeur émérite, Université de
Californie, San Diego et co-président du comité directeur AMBITION.
« Ainsi, l'ampleur de l'effet obtenu avec cette combinaison en
comparaison à la monothérapie active est impressionnante, en
particulier chez les patients de classe fonctionnelle OMS II
où nous avons observé une réduction de presque 80 % du
risque d'échec clinique par rapport à la monothérapie. »
AMBITION était une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle de phase 3/4 visant à comparer l'innocuité et
l'efficacité du traitement expérimental de polythérapie de première
ligne (Letairis et tadalafil) à la monothérapie de première ligne
(Letairis ou tadalafil) chez les patients HTAP des classes
fonctionnelles OMS/NYHA II et III. Dans l'analyse
principale de l'étude, 500 patients ont été randomisés
(2:1:1) pour recevoir Letairis et tadalafil (n = 253) ou
la monothérapie avec soit Letairis (n = 126) ou tadalafil
(n = 121) (titré à partir de 5 mg
à 10 mg une fois par jour et de 20 mg
à 40 mg une fois par jour pour Letairis et tadalafil,
respectivement).
Le critère d'évaluation principal était le délai avant le
premier événement d'échec clinique, un critère composite qui
intègre à la fois les composantes traditionnelles de l'aggravation
clinique (décès, hospitalisation et aggravation de la maladie) avec
une composante de la réponse clinique à long terme insatisfaisante
(tous les événements évalués en aveugle par un comité
indépendant).
Le critère principal composite du délai avant l'échec clinique a
été évalué surtout en fonction du nombre réduit d'hospitalisations
dues à l'HTAP, avec un risque réduit d'hospitalisation pour HTAP
de 63 % (rapport de risque = 0,37 ; IC
à 95 % :
0,22, 0,64 ; p < 0,001).
Des réductions constamment favorables dans les événements
d'échec clinique ont été observées sur la base de l'étiologie, de
la classe fonctionnelle OMS, de l'âge, de la région géographique et
du sexe. L'analyse par sous-groupe prédéfini du critère principal a
suggéré que les patients de la classe fonctionnelle OMS II
(n = 155 ; rapport de risque
= 0,21 ; I à 95 % :
0,07, 0,63) ; p = 0,005) ont répondu plus
positivement encore que les patients de la classe fonctionnelle
OMS III (n = 345 ; rapport de risque
= 0,58 ; IC à 95 % :
0,39, 0,86 ; p = 0,006).
Des améliorations statistiquement significatives ont également
été observées avec les critères d'évaluation secondaires suivants
par rapport au bras de monothérapie groupée : changement
depuis la référence à la semaine 24 de la fraction
N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP)
(- 67 % contre
- 50 % ; p < 0,001), pourcentage
de patients présentant une réponse clinique satisfaisante à la
semaine 24 (39 % contre 29% ; rapport
de cote 1,56 ; p = 0,03) et variation
médiane du taux à la semaine 24 dans la distance de
marche de six minutes (6MWD) (49 mètres
vs 24 mètres ; p < 0,001). Il n'y
avait aucune différence entre les groupes de traitement dans le
changement depuis la référence à la semaine 24 pour la
classe fonctionnelle OMS.
Aucun nouveau signal de sécurité n'a été détecté avec la
combinaison Letairis et tadalafil. Les événements indésirables
survenant plus fréquemment dans le bras de polythérapie que dans
les deux bras de monothérapie ont été les
suivants : œdème périphérique (combinaison :
45 % ; Letairis :
33 % ; tadalafil : 28 %), céphalées
(combinaison : 42 % ; Letairis :
33 % ; tadalafil : 35 %), congestion
nasale (combinaison : 21 % ; Letairis :
15 % ; tadalafil : 12 %) et anémie
(combinaison : 15 % ; Letairis :
6 % ; tadalafil : 12 %).
D'autres résultats de l'étude sont disponibles à l'adresse
www.nejm.org.
Gilead a présenté les données de l'étude AMBITION dans une
demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) pour Letairis
déposée auprès de l'agence américaine des médicaments (FDA),
le 5 décembre 2014. La FDA a accordé un délai
d’examen standard dont la date cible a été fixée
au 5 octobre 2015 conformément à la loi
Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).
Aux États-Unis, le Letairis a reçu un ENCADRÉ DE MISE EN
GARDE et un programme associé d'évaluation et de stratégie
d'atténuation des risques (REMS) ciblant le risque de toxicité
foetale de l'embryon ; voir ci-dessous les importantes
informations de sécurité aux États-Unis concernant le Letairis.
À propos de l'étude
AMBITION
L'étude AMBITION a été coparrainée par Gilead et GSK. Eli Lilly
and Company a également fourni un financement et des médicaments
tadalafil pour l'étude. Gilead commercialise ambrisentan sous
l'appellation commerciale de Letairis aux États-Unis et GSK
commercialise ambrisentan sous l'appellation commerciale de
Volibris® dans les territoires à l'extérieur des États-Unis.
À propos de l’hypertension artérielle
pulmonaire (Groupe OMS I)
L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par
la constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des
pressions artérielles pulmonaires élevées. Du fait de ces pressions
élevées, le cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons
pour l’oxygénation. Les patients affectés par l’hypertension HTAP
souffrent d’essoufflement, car le cœur peine à pomper face à ces
pressions élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients
pour cause d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut
survenir sans cause sous-jacente connue ou de manière secondaire à
des maladies comme la connectivite, des malformations cardiaques
congénitales, la cirrhose du foie et l’infection par le VIH.
Importantes informations de sécurité
aux États-Unis concernant le Letairis
ENCADRÉ DE MISES EN GARDE : TOXICITÉ
EMBRYO-FŒTALE
Ne pas administrer Letairis à une femme enceinte car il peut
nuire au fœtus. Letairis est très susceptible de produire
des malformations congénitales graves s'il est utilisé par les
femmes enceintes. Cet effet a été observé régulièrement lors des
administrations à des animaux.
Exclure toute grossesse avant l'initiation du traitement avec
Letairis. Les femmes susceptibles de procréer doivent
utiliser des méthodes de contraception fiables pendant un
traitement avec Letairis et durant un mois après le traitement.
Obtenez des tests de grossesse mensuels au cours du traitement
et un mois après l'arrêt du traitement.
En raison du risque de malformations congénitales dues à la
toxicité embryo-foetal, les femmes ne peuvent recevoir Letairis que
dans le cadre d'un programme restreint appelé le programme REMS
pour Letairis.
Contre-indications
- Ne pas administrer Letairis à une femme
enceinte, car il peut nuire au fœtus.
- Letairis est contre-indiqué chez les
patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) y
compris les patients IPF atteints d'hypertension pulmonaire (Groupe
OMS III).
Mises en garde et précautions
- Œdème périphérique léger à
modéré : Les œdèmes périphériques ont été plus fréquents
chez les patients âgés (65 ans et plus) recevant Letairis
(29 % ; 16/56) que chez les patients âgés sous
placebo (4 % ; 1/28). L’œdème périphérique est un
effet secondaire connu des antagonistes des récepteurs de
l’endothéline. En outre, des rapports de pharmacovigilance ont fait
mention de rétention d'eau observée au cours des premières semaines
de traitement avec Letairis. Ces rétentions ont nécessité une
intervention sous diurétique, une gestion des fluides, ou, dans
certains cas, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque
décompensée.
- Œdème pulmonaire avec
PVOD : Si les patients développent un œdème pulmonaire
aigu lors de l'initiation du traitement avec des agents
vasodilatateurs tels que Letairis, il faut envisager une maladie
pulmonaire veino-occlusive (PVOD), et, si confirmée, interrompre le
traitement Letairis.
- Des diminutions du nombre des
spermatozoïdes ont été observées chez les patients prenant des
antagonistes des récepteurs de l'endothéline et dans les études de
fertilité chez l'animal avec l'ambrisentan. Il convient d'exposer
aux patients les effets potentiels sur la fertilité.
- Modifications
hématologiques : Des diminutions de l'hémoglobine ont été
observées au cours des premières semaines de traitement avec
Letairis et peuvent persister pendant le traitement. Des rapports
de pharmacovigilance ont mentionné une anémie nécessitant une
transfusion. Mesurer l'hémoglobine avant l'initiation,
à 1 mois, et périodiquement par la suite. L'initiation
d'un traitement Letairis n'est pas recommandée pour les patients
atteints d'anémie cliniquement significative.
Effets indésirables
Effets indésirables les plus fréquents (> 3 % par
rapport au placebo) Placebo
(N = 132)
LETAIRIS
(N = 261)
Effet indésirable n (%)
n (%) Ajusté en fonction du placebo
(%) Œdème périphérique 14 (11) 45 (17) 6 Congestion
nasale 2 (2) 15 (6) 4 Sinusite 0 (0) 8 (3) 3
Rougeurs 1 (1) 10 (4) 3
- Au cours des essais cliniques contrôlés
de 12 semaines, l'incidence des taux d'aminotransférase
hépatique (AST, ALT) > 3 x ULN était de 0 %
pour Letairis et de 2,3 % pour le placebo.
- Durant la pharmacovigilance, des taux
élevés d'aminotransférase ont été rapportés avec l'utilisation de
Letairis ; dans la plupart des cas, d'autres causes de
lésions hépatiques ont pu être identifiées (insuffisance cardiaque,
congestion hépatique, hépatite, consommation d'alcool, médicaments
hépatotoxiques). Dans la pratique, il faut soigneusement évaluer
les cas de lésion hépatique pour déterminer leur cause.
- D'autres réactions ont été associées à
des élévations des aminotransférases, une hépatotoxicité, et des
cas d'insuffisance hépatique.
- Interrompre le traitement Letairis si
des élévations des aminotransférases sont
> 5 x ULN ou si les élévations sont accompagnées
de bilirubine > 2 x ULN ou par des signes ou des
symptômes de dysfonction hépatique, et que d'autres causes sont
exclues.
Interactions médicamenteuses
- Une co-administration de doses
multiples de Letairis et de cyclosporine a entraîné une
augmentation d'environ deux fois l'exposition à Letairis chez des
volontaires sains. Limiter la dose de Letairis à 5 mg une
fois par jour en cas de co-administration avec de la
cyclosporine.
Dosage et administration
Posologie chez l'adulte : Initier le traitement
à 5 mg une fois par jour, et envisager d'augmenter la
dose à 10 mg une fois par jour si 5 mg est
toléré. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Les comprimés ne doivent pas être divisés, ni écrasés ou mâchés.
Les doses supérieures à 10 mg une fois par jour n'ont pas
été évaluées chez les patients atteints d'hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP).
Test de grossesse chez les femmes susceptibles de
procréer : Initier le traitement avec Letairis chez les
femmes susceptibles de procréer uniquement après un test de
grossesse négatif. Obtenir des tests de grossesse mensuels pendant
le traitement.
Letairis n'est pas recommandé chez les patients souffrant
d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Il n'y a pas
d'informations sur l'utilisation de Letairis chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère ; on peut
toutefois augmenter l'exposition à Letairis chez ces patients.
À propos de Gilead
Sciences
Gilead Sciences est une société biopharmaceutique, spécialisée
dans la découverte, le développement et la commercialisation de
traitements innovants dans des secteurs insuffisamment pourvus en
thérapies. La société a pour mission de faire progresser à travers
le monde le traitement des patients souffrant de maladies engageant
le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à
Foster City, en Californie, est présente dans plus
de 30 pays.
Déclarations
prévisionnelles
Le présent communiqué de presse contient des déclarations
prévisionnelles au sens de la loi « Private Securities
Litigation Reform Act » de 1995, lesquelles sont
assujetties à des risques, incertitudes et autres facteurs,
notamment la possibilité que la FDA et d'autres instances
réglementaires n’approuvent pas la sNDA dans les délais prévus
actuellement. De plus, toute autorisation de mise sur le marché, si
elle est accordée, peut imposer des restrictions non négligeables à
son utilisation. En outre, même si elle est approuvée, il se peut
que les médecins ne discernent pas l'avantage d'une thérapie
combinée avec Letairis et tadalafil. Ces risques, incertitudes et
d'autres facteurs sont susceptibles de faire sensiblement varier
les résultats réels par rapport à ceux auxquels il est fait
référence dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est
avisé de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces
risques ainsi que d’autres, sont décrits en détail dans le rapport
trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre
clos au 30 juin 2015, tel qu'il a été déposé auprès
de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis. Toutes les
déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont
Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société rejette toute
obligation de mise à jour desdites déclarations prévisionnelles,
quelles qu’elles soient.
Aux États-Unis, les informations complètes pour
l'administration du Letairis, y compris l'ENCADRÉ DE MISE EN GARDE,
sont disponibles sur le site www.gilead.com.
Letairis et Volibris sont des marques déposées
de Gilead Sciences, Inc. ou de ses sociétés apparentées.
Pour de plus amples informations
sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site Web de la
société à l’adresse www.gilead.com, suivre Gilead sur Twitter
(@GileadSciences) ou appeler le service des relations publiques de
Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.
Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune
manière être considéré comme officiel. La seule version du
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d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte
source, qui fera jurisprudence.
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(Investisseurs)Nathan Kaiser, 650-522-1853 (Médias)
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