Il follow-up medio è ora di 3,5 anni per pazienti affetti da LMC in fase cronica

ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARIA) ha reso noto oggi il follow-up a lungo termine dello studio pilota di fase 2 di Iclusig® (ponatinib), l'inibitore BCR-ABL approvato per pazienti sottoposti a pretrattamenti intensivi, affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) resistente o intollerante o da leucemia linfatica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+). Lo studio adesso evidenzia che con un follow-up medio di circa 3,5 anni per pazienti affetti da LMC in fase cronica (LMC-FC) e un follow-up medio di circa 2,9 anni per tutti i pazienti dello studio, Iclusig continua a dimostrare attività antileucemica in pazienti con opzioni di trattamento limitate. Le risposte si sono mantenute a lungo termine in pazienti LMC-FC. Si prevede che l'ottantatré percento (83%) dei pazienti LMC-FC che hanno ottenuto una risposta citogenetica maggiore restino in MCyR a tre anni.

Inoltre, il 95 percento di pazienti LMC-FC sottoposti a riduzione della dose di ponatinib hanno mantenuto la risposta citogenica maggiore (MCyR). La decisione se avviare e mantenere la terapia Iclusig, si deve fondare su una valutazione del rischio-beneficio, soprattutto in pazienti con rischio più elevato di sviluppare eventi trombotici arteriosi.

“Queste risposte durature dello studio PACE, con follow-up minimo di 3,3 anni, in una popolazione di pazienti che ha subito trattamenti così intensivi sono molto incoraggianti. L'83% dei pazienti LMC-FC che ha raggiunto l'endpoint primario di risposta citogenetica maggiore rimane in MCyR a tre anni”, ha dichiarato il dott. Jorge E. Cortes, Professore e Vicepresidente del Dipartimento di Leucemia presso l'Università del Texas, Centro Oncologico MD Anderson. “Un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi dell'avvio della terapia ponatinib, soprattutto in pazienti a rischio di eventi trombotici arteriosi, può aiutare ad identificare i pazienti affetti da leucemia refrattaria Ph+ per i quali questo trattamento potrebbe risultare più utile”.

I dati sono stati resi noti oggi, alla 20a Conferenza dell'EHA (European Hematology Association) di Vienna, Austria.

Aggiornamento sullo studio PACE

L'efficacia e la sicurezza di ponatinib in pazienti LMC e Ph+ ALL resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib o con mutazione del T315I, sono stati valutati nello studio PACE pilota di fase 2. Un totale di 449 pazienti è stato trattato con ponatinib con una dose iniziale di 45 mg/giorno. Il 93% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza due o più inibitori della tirosin-chinasi (ITC) e il 55% aveva già ricevuto tre o più TKI approvati.

I dati aggiornati sui pazienti LMC-FC (n=270) dello studio in corso indicano che con un follow-up medio di 42,3 mesi (dati a 2 febbraio 2015), 114 pazienti (42%) continuano a ricevere ponatinib. Dati aggiuntivi per pazienti LMC-FC includono:

  • il 59% di pazienti LMC-FC a un certo punto ha raggiunto l'MCyR (endpoint primario).
    • si prevede che l'83% di pazienti che ha raggiunto l'MCyR vi rimarrà per 3 anni.
  • Il 39% dei pazienti ha ottenuto una risposta molecolare maggiore (MMR) o migliore.
  • In base all'analisi Kaplan-Meier, la sopravvivenza senza progressione a 3 anni è stimata al 60%.
  • La sopravvivenza generale a 3 anni è stimata all'81%.
  • Il 23% dei pazienti LMC-FC ha sviluppato un EA definito una reazione avversa grave (SAE) e il 28% dei pazienti LMC-FC ha presentato un EA. Il periodo medio per l'inizio di un EA in pazienti LMC-FC è stato di 14,1 (0,3–44,0) mesi.
  • Il 4 e 5% di pazienti LMC-FC ha rispettivamente vissuto un evento avverso grave (SAE) o un evento avverso (EA) di trombosi venosa.
  • Gli eventi avversi di ogni grado, dovuti al trattamento e verificatisi in ≥ 40% dei pazienti LMC-FC, sono stati dolore addominale (46%), rash (46%), trombocitopenia (45%), emicrania (43%), stitichezza (41%) e secchezza della cute (41%); la percentuale delle interruzioni dovuta agli eventi avversi è stata del 18% in pazienti LMC-FC.

“Questi dati dimostrano che la maggior parte dei pazienti dello studio PACE affetti da LMC-FC hanno mantenuto risposte anti-leucemiche, anche abbassando la dose giornaliera di Iclusig”, ha detto Frank G. Haluska, Dottore in Medicina, Ph.D., Vicepresidente Senior per la ricerca clinica e lo sviluppo e Ufficiale Medico Capo presso ARIAD. “La sicurezza e l'efficacia di Iclusig a dosi iniziali inferiori a 45 mg saranno studiate nello studio randomizzato OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) che inizierà a breve”.

Aggiornamento sull'efficacia in seguito a una potenziale riduzione della dose(Dati dal 10 ottobre 2013 al 2 febbraio 2015)

Il 10 ottobre 2013, ARIAD aveva proposto agli sperimentatori una riduzione delle dosi per i pazienti che avrebbero continuato lo studio PACE. Sono state raccomandate le seguenti riduzioni di dosi, a meno che l'analisi del beneficio/vantaggio giustificava un trattamento con una dose più alta:

  • I pazienti LMC-FC che avevano già raggiunto un MCyR avrebbero ridotto la dose di ponatinib a 15 mg/giorno,
  • I pazienti LMC-FC che non avevano ancora raggiunto l'MCyR avrebbero ridotto la dose a 30 mg/giorno e
  • i pazienti in fase avanzata avrebbero ridotto la dose a 30 mg/giorno.

Dal febbraio 2015, con un follow-up di 1,3 anni (16 mesi) dopo queste raccomandazioni, il tasso di mantenimento della risposta in pazienti LMC-FC è stato del 95% -- sia se i pazienti avevano ridotto o meno la dose.

  • Dei 64 pazienti che al 10 ottobre 2013 si trovavano in MCyR con una riduzione prospettica della dose, 61 pazienti (95%) hanno mantenuto la risposta a 1,3 anni in seguito a una riduzione prospettica della dose.
  • Dei 47 pazienti che si trovavano in MMR al 10 ottobre 2013 con una riduzione prospettica della dose, 44 pazienti (94%) hanno mantenuto la risposta a 1,3 anni in seguito alla riduzione prospettica della dose.
  • Per 42 pazienti in MCyR non vi è stata una riduzione della dose (la maggior parte di loro già prendeva una dose ridotta di 30 mg o 15 mg dal 10 ottobre 2013); tra questi, 39 pazienti (93%) hanno mantenuto il MCyR dopo altri 1,3 anni di trattamento con ponatinib.

Aggiornamento sulla sicurezza in seguito alla riduzione prospettica della dose (dati dal 10 ottobre 2013 al 2 febbraio 2015)

  • Tra i pazienti sottoposti a riduzione prospettica della dose, 5 su 71 pazienti (7%) senza precedenti EA ha sperimentato un EA durante il lasso temporale di 1,3 anni, successivo alla riduzione prospettica della dose.
  • Tra i pazienti non sottoposti a una riduzione prospettica della dose, 9 su 67 pazienti (13%) senza precedente EA ha sviluppato un nuovo EA nello stesso lasso di tempo.

Informazioni sulle compresse Iclusig® (ponatinib)

Iclusig è approvato negli USA, in EU, Australia, Israele, Canada e Svizzera.

Negli USA, Iclusig è un inibitore della chinasi indicato per:

  • Trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloida cronica positiva T315I (fase cronica, fase accelerata o fase blastica) o leucemia linfoblastica con formazione del cromosoma Philadelphia positivo T315I (Ph+ ALL).
  • Trattamento di pazienti adulti con leucemia cronica o PH+ ALL in fase cronica, accelerata o blastica della leucemia mieloide cronica o PH+ ALL per le quali non è indicata nessun'altra terapia con inibitori della tirosin-chinase (TKI).

Questi dati si basano sui tassi di risposta. Non ci sono studi che comprovano un miglioramento dei sintomi legati alla malattia o una sopravvivenza più lunga con Iclusig.

IMPORTANTI INFORMAZIONI DI SICUREZZA, INCLUSE LE AVVERTENZE IN RIQUADRO NERO

AVVERTENZA: TROMBOSI VASCOLARE, SCOMPENSO CARDIACO E EPATOSSICITA'

Leggere le informazioni prescrittive per le avvertenze complete in riquadro nero

  • Trombosi vascolare: in almeno il 27% dei pazienti trattati con Iclusig si sono verificate trombosi e occlusioni arteriose e venose, tra cui infarto fatale del miocardio, stenosi dei grossi vasi arteriosi cerebrali, malattie vascolari periferiche gravi e la necessità di interventi di rivascolarizzazione urgenti. Questi eventi si sono verificati in pazienti con e senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti sopra i 50 anni d'età. Monitorare per verificare la presenza di tromboembolismi e occlusioni vascolari. Interrompere o sospendere immediatamente Iclusig in caso di occlusione vascolare. Alla base della decisione di riavviare o meno la terapia con Iclusig deve esserci un'attenta valutazione dei rischi/benefici.
  • Scompensi cardiaci, anche fatali si sono verificati nell'8% dei pazienti trattati con Iclusig. Monitorare la funzione cardiaca. Interrompere o sospendere Iclusig in caso di un nuovo scompenso cardiaco o di un peggioramento.
  • Epatossicità, insufficienza epatica e morte si sono verificati in pazienti trattati con Iclusig. Monitorare la funzione epatica. Interrompere Iclusig in caso di sospetta epatossicità.

Occlusione vascolare: Le occlusioni arteriose e venose, inclusi gli infarti del miocardio, gli ictus, le stenosi dei grossi vasi arteriosi cerebrali, malattie vascolari periferiche gravi e la necessità di interventi di rivascolarizzazione urgenti si sono verificati in almeno il 27% dei pazienti trattati con Iclusig degli studi di fase 1 e 2. Iclusig può anche provocare occlusioni ripetute o multisito. In generale, il 20% di pazienti trattati con Iclusig hanno vissuto un evento di occlusione arteriosa o di trombosi di diversa gravità. Occlusioni fatali o con rischio per la vita si sono verificate entro due settimane dall'inizio della terapia con Iclusig e in pazienti trattati con dosaggi giornalieri medi minimi a partire da 15 mg al giorno. L'inizio medio del primo evento di occlusione vascolare è stato di 5 mesi. Hanno subito un'occlusione vascolare sia i pazienti con che senza fattori di rischio cardiovascolare, anche se questi eventi sono stati più frequenti con l'avanzare dell'età e in pazienti con anamnesi di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipedemia. Interrompere o sospendere Iclusig immediatamente in pazienti in cui si verificano eventi di occlusione vascolare.

Scompenso cardiaco: Uno scompenso cardiaco fatale e grave o una disfunzione del ventricolo sinistro si sono verificati nel 5% dei pazienti trattati con Iclusig (22/449). Nell'otto percento dei pazienti (35/449) si è verificato uno scompenso cardiaco o una disfunzione ventricolare di una qualsiasi gravità. Monitorare i pazienti per individuare segni o sintomi compatibili con lo scompenso cardiaco e trattare come indicato clinicamente, inclusa l'interruzione di Iclusig. Prendere in considerazione l'interruzione di Iclusig in pazienti con scompenso cardiaco grave.

Epatossicità: Iclusig può provocare epatossicità, insufficienza epatica e morte. Un'insufficienza epatica fulminante si è verificata in un paziente trattato con Iclusig entro una settimana dall'inizio della terapia con Iclusig. Si sono anche verificati due casi mortali aggiuntivi di insufficienza epatica acuta. I casi fatali si sono verificati in pazienti con fase blastica di LMC (LMC-FC) o leucemia linfoplastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+ ALL). Una grave epatossicità si è verificata in tutte le coorti della malattia. La terapia con Iclusig può provocare un innalzamento dell'ALT, dell'AST o di entrambi. Monitorare i test delle funzioni epatiche alla linea 0 e successivamente ogni mese o come indicato clinicamente. Interrompere, ridurre o sospendere Iclusig in base alle indicazioni cliniche.

Ipertensione: L'ipertensione da trattamento (definita sistolica con PS≥140 mm Hg o diastolica PS≥90 mm Hg, almeno una volta) si è verificata nel 67% dei pazienti (300/449). Otto pazienti trattati con Iclusig (2%) hanno avuto una reazione avversa grave di ipertensione dovuta al trattamento, tra cui un paziente (<1%) con una crisi ipertensiva. Per i pazienti potrebbe essere necessario un intervento clinico urgente per ipertensione associata a confusione, emicrania, dolore al petto, affanno. In 131 pazienti con ipertensione di livello 1 al baseline, il 61% (80/131) ha sviluppato un'ipertensione di livello 2. Monitorare e gestire l'alzamento della pressione sanguigna durante l'uso di Iclusig e trattare l'ipertensione per normalizzare la pressione sanguigna. Interrompere, ridurre la dose o sospendere Iclusig se non è possibile controllare l'ipertensione con farmaci.

Pancreatiti: La pancreatite clinica si è verificata nel 6% (28/449) dei pazienti (5% di livello 3) trattati con Iclusig. La pancreatite ha provocato l'interruzione o la sospensione del trattamento nel 6% dei pazienti (25/449). L'incidenza dell'innalzamento della lipasi in seguito al trattamento è stato del 41%. Controllare il siero lipemico ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente ogni mese o come indicato clinicamente. Considerare il monitoraggio aggiuntivo in pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcol. Potrebbe essere necessaria un'interruzione o riduzione della dose. Nei casi dove l'innalzamento della lipasi si accompagna a sintomi addominali, interrompere il trattamento con Iclusig e valutare i pazienti per escludere una pancreatite. Non riavviare la terapia con Iclusig fino a quando i pazienti non si rimettono completamente dai sintomi e i livelli di lipasi sono inferiori a 1,5 x ULN.

Neuropatia: In pazienti trattati con Iclusig si sono verificate neuropatie periferiche e craniche. In generale il 13% (59/449) dei pazienti trattati con Iclusig hanno subito un evento di neuropatia periferica di qualsiasi livello (2%, grado 3/4). In studi clinici, le neuropatie periferiche più comuni riportate sono state le neuropatie periferiche (4%, 18/449), la parestesia (4%, 17/449), l'ipoestesia (2%, 11/449) e l'iperestesia (1%, 5/449). La neuropatia cranica si è verificata nell'1% (6/449) dei pazienti trattati con Iclusig (<1% livello 3/4). Nei pazienti che hanno sviluppato una neuropatia, il 31% (20/65) l'ha vissuta durante il primo mese del trattamento. Monitorare i pazienti per individuare i sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, malessere, sensazione di bruciore, dolore neuropatico o debolezza. Prendere in considerazione se interrompere Iclusig e valutare bene in caso si sospetti una neuropatia.

Tossicità oculare: In pazienti trattati con Iclusig si sono verificati tossicità oculari gravi che hanno provocato cecità o offuscamento della vista. La tossicità retinica, tra cui l'edema maculare, l'occlusione della vena retinica e l'emorragia retinica si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con Iclusig. Congiuntiviti e irritazione della cornea, secchezza o dolore oculare si sono verificati nel 13% dei pazienti. Il 6% dei pazienti ha sviluppato un offuscamento oculare. Altre tossicità oculari includono cataratta, glaucoma, irite, idrociclite e cheratite ulcerosa. Effettuare esami oculari completi al baseline e periodicamente durante il trattamento.

Emorragie: Si sono verificati gravi casi emorragici, anche mortali, nel 5% (22/449) dei pazienti trattati con Iclusig. Eventi emoragici si sono verificati nel 24% dei pazienti. L'incidenza di eventi gravi è stata superiore in pazienti in fase LMC (LMC-FC), LMC-PB e Ph+ ALL. La maggior parte degli eventi emoragici, ma non tutti, si sono verificati in pazienti con trombocitopenia di grado 4. Interrompere Iclusig per emoragie gravi o severe e valutare.

Ritenzione idrica: Si sono verificati casi gravi di ritenzione idrica nel 3% (13/449) dei pazienti trattati con Iclusig. Un caso di edema cerebrale è stato fatale. In totale la ritenzione idrica si è verificata nel 23% dei pazienti. I casi di ritenzione idrica più comuni sono stati l'edema periferico (16%), l'effusione polmonare (7%) e l'effusione pericardica (3%). Monitorare i pazienti per valutare un'eventuale ritenzione idrica. Interrompere, ridurre o sospendere Iclusig se clinicamente indicato.

Aritmia cardiaca: Una bradi-aritmia, con conseguente necessità di pacemaker, si è verificata nell'1% (3/449) dei pazienti trattati con Iclusig. Informare i pazienti di riportare segnali e sintomi che indicano una bassa frequenza cardiaca (svenimenti, giramenti di testa o dolore al petto). Nel 5% (25/449) dei pazienti trattati con Iclusig si sono verificate tachi-aritmie sovraventicolari. La fibrillazione atriale è stata la tachi-aritmia più comune e si è verificata in 20 pazienti. Per 13 pazienti l'evento ha portato al ricovero. Informare i pazienti di riferire su avvisaglie e sintomi di battiti cardiaci rapidi (palpitazioni, giramenti di testa). Sospendere Iclusig e valutare.

Mielosoppressione: Una grave mielosoppressione (di grado 3 o 4) si è verificata nel 48% (215/449) dei pazienti trattati con Iclusig. L'incidenza di questi eventi è stata superiore in pazienti con LMC-AP, LMC-PB e Ph+ ALL rispetto ai pazienti con LMC-FC. Effettuare un'emocoltura ogni 2 settimane per i primi tre mesi e poi mensilmente, o come clinicamente indicato, e regolare la dose in base alle istruzioni.

Sindrome da lisi tumorale: Due pazienti (<1%) con grado avanzato della malattia (LMC-PA, LMC-FC o Ph+ ALL) trattati con Iclusig hanno sviluppato la sindrome da lisi tumorale grave. L'iperuricemia si è verificata nel 7% (30/449) dei pazienti; la maggior parte erano pazienti LMC-FC (19 pazienti). Per via del rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale in pazienti in stato avanzato della malattia, accertarsi che il paziente sia adeguatamente idratato e trattare con livelli di acido urico elevati prima di iniziare la terapia con Iclusig.

Compromissione della cicatrizzazione delle ferite e perforazione gastrointestinale: Iclusig può compromettere la cicatrizzazione delle ferite, è dunque necessario interrompere il farmaco almeno una settimana prima di un intervento chirurgico importante. Un paziente ha sviluppato una perforazione gastrointestinale (fistola) 38 giorni dopo una colecistectomia.

Tossicità embriofetale: Iclusig può nuocere il feto. Se è usato in gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre prende Iclusig, la paziente dev'essere informata del rischio per la salute del feto. Consigliare alle donne di evitare gravidanze mentre prendono Iclusig.

Le reazioni avverse non ematologiche più comuni: (≥20%) sono state ipertensione, eruzione cutanea, dolore addominale, affaticamento, emicrania, pelle secca, stitichezza, artralgia, nausea e piressia. Tra le reazioni ematologiche avverse ci sono state trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia e leucopenia.

Si prega di leggere interamente le Informazioni prescrittive USA per Iclusig, incluse le avvertenze in riquadro nero per informazioni di sicurezza aggiuntive.

Informazioni su ARIAD

ARIAD Pharmaceuticals, Inc., con sede a Cambridge, Massachusetts e Losanna, Svizzera, è un'azienda integrata internazionale operante nel settore dell'oncologia e impegnata nella trasformazione della vita dei pazienti affetti da cancro attraverso farmaci all'avanguardia. ARIAD sta studiando nuovi farmaci per far progredire il trattamento di diverse forme di leucemia cronica e acuta, del cancro ai polmoni e di altre forme di cancro di difficile trattamento. ARIAD utilizza approcci computazionali e strutturali per progettare farmaci a molecole piccole che superano la resistenza verso gli attuali farmaci per il cancro. Per ulteriori informazioni, visitare il sito http://www.ariad.com o seguite ARIAD su Twitter (@ARIADPharm).

Dichiarazioni a carattere previsionale

Questo comunicato stampa contiene "dichiarazioni a carattere previsionale" le quali sono qualificate interamente da questa dichiarazione cautelativa. Qualunque dichiarazione qui contenuta che non descrive fatti storici, tra cui, ma non solo, le dichiarazioni riguardanti: i dati clinici aggiornati per Iclusig; il potenziale terapeutico di Iclusig e la tempistica prevista per l'inizio della registrazione di pazienti al nostro studio OPTIC a dosaggio differenziato, sono dichiarazioni a carattere previsionale basate sulle previsioni del management e soggette ad alcuni fattori, rischi ed incertezze che possono far sì che gli effettivi risultati, esiti di eventi, tempistiche e prestazioni differiscano materialmente da quelle espresse o sottintese da tali dichiarazioni. Tali fattori, rischi e incertezze comprendono, ma non sono limitati a: i costi associati alla ricerca, lo sviluppo, la produzione e altre attività; la conduzione, la tempistica e i risultati di studi clinici aggiuntivi di Iclusig e i candidati farmaci dell'azienda; l'adeguatezza delle risorse di capitale dell'azienda e la disponibilità di finanziamenti ulteriori; questioni di sicurezza legate a Iclusig e gli altri fattori aggiuntivi presentati nei documenti di pubblica consultazione presso la U.S. Securities and Exchange Commission, inclusa la relazione annuale sul Modulo 10-K e le relazioni trimestrali successive sul Modulo 10-Q. Tranne se diversamente specificato, queste dichiarazioni a carattere previsionali sono valide solo a partire dalla data di pubblicazione del presente comunicato stampa e non ci impegniamo ad aggiornare o modificare queste dichiarazioni per conformarle a eventi o circostanze che si verificano dopo questo comunicato stampa. Avvertiamo gli investitori a non fare troppo affidamento alle dichiarazioni previsionali contenute in questo comunicato stampa.

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