-- La combinaison de première ligne du
Letairis et du Tadalafil a réduit le risque de progression de la
maladie de près de 50 % par rapport à l'une ou l'autre
thérapie séparément, dans une étude réalisée
sur 605 patients atteints d'HAP et présentant des
symptômes de classe fonctionnelle II-III de l'OMS --
Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé
aujourd'hui que l’administration américaine chargée des aliments et
des médicaments a approuvé l'utilisation du Letairis® (ambrisentan)
combiné au tadalafil, pour le traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire (HAP) (groupe 1 de l'OMS), afin de
réduire les risques de progression de la maladie et
d'hospitalisation pour aggravation de l'HAP et afin d'améliorer la
capacité d'exercice. Letairis est un antagoniste du récepteur de
l'endothéline qui a été approuvé pour la première fois en 2007
aux États-Unis en tant que monothérapie pour l'HAP, afin
d'améliorer la capacité d'exercice et de retarder l'aggravation
clinique. Le Tadalafil est un inhibiteur de PDE5 qui a initialement
été approuvé pour l'HAP aux États-Unis en 2009, afin
d'améliorer la capacité d'exercice.
« Les preuves en faveur de l'utilisation de l'ambrisentan
et du tadalafil dans le traitement de l'HAP sont solidement
établies. Une question reste cependant en suspens, celle de savoir
si la combinaison à l'avance de ces deux médicaments est
susceptible de retarder davantage la progression de cette maladie à
long terme pour les patients qui viennent de commencer la thérapie
contre l'HAP », a déclaré Ronald J. Oudiz, MD, professeur de
médecine, David Geffen School of Medicine à UCLA et directeur, Liu
Center for Pulmonary Hypertension, Los Angeles Biomedical Research
Institute au Harbor-UCLA Medical Center. « D'après les données
confirmant l'approbation d'aujourd'hui, nous savons désormais que
les patients recevant ambrisentan et tadalafil à l’avance sont
moins enclins à subir une progression de la maladie ou à être
hospitalisés, et présentent une amélioration plus marquée de la
capacité d'exercice que les patients recevant uniquement l'une ou
l'autre de ces thérapies efficaces. En tant que telle, cette
combinaison représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour
les patients vivant avec cette maladie invalidante et mettant en
jeu le pronostic vital. »
Le nouveau marquage s'appuie sur des données issues de l'étude
AMBITION (une étude multicentrique randomisée en double aveugle
d’une polythérapie de première ligne à base
d’AMBrIsentan et de Tadalafil chez des
patients présentant une hypertensION artérielle pulmonaire).
Dans AMBITION, 605 patients présentant une HAP de classe
fonctionnelle II ou III de l'OMS ont été randomisés
(2 : 1 : 1) pour recevoir une dose unique
journalière de Letairis plus tadalafil (n = 302) ou
seulement de Letairis (n = 152) ou de tadalafil
(n = 151). Le traitement a été commencé
avec 5 mg de Letairis et 20 mg de tadalafil. Si
le traitement était toléré, la dose de tadalafil était augmentée
à 40 mg à quatre semaines et la dose de Letairis était
augmentée à 10 mg à huit semaines. Le critère
d’efficacité principal était le délai avant le premier décès, la
première hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HAP, une
baisse supérieure à 15 % par rapport au point de
référence sur une distance de marche de 6 minutes (6MWD),
combinée à des symptômes de classe fonctionnelle III
ou IV de l'OMS soutenus pendant 14 jours
(aggravation clinique à court terme) ou réduction dans la 6MWD
soutenue durant 14 jours combinée à des symptômes de
classe fonctionnelle III ou IV de l'OMS, soutenus
pendant 6 mois (réponse clinique inadéquate à long
terme).
Dans l'étude, la polythérapie au Letairis et au tadalafil a
démontré une supériorité dans la réduction du risque du critère
d'évaluation principal composé de
respectivement 49 et 45 %, par rapport à la
monothérapie au Letairis (rapport de
risques = 0,51 ; 95 % IC :
0,35, 0,73 ; p = 0,0002) ou au tadalafil
(rapport de risques = 0,55 ; 95 %
IC : 0,37, 0,81 ; p = 0,002).
Globalement, 20 % des patients recevant une polythérapie
ont subi un événement de critère d'efficacité principal, par
rapport à 35 et 30 %, respectivement, chez les
patients recevant du Letairis ou du tadalafil.
La polythérapie a également démontré un risque réduit
d'hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HAP de
respectivement 67 et 56 %, comparé au Letairis
(rapport de risques = 0,33 ; 95 %
IC : 0,19, 0,55) ou au tadalafil (rapport de
risques = 0,44 ; 95 % IC :
0,25, 0,79). Globalement, 8 % des patients recevant
la polythérapie ont été hospitalisés pour cause d'aggravation de
l'HAP, comparé à 22 et 15 %, respectivement,
chez les patients recevant du Letairis ou du tadalafil.
Les patients recevant du Letairis plus du tadalafil ont
également expérimenté des améliorations notables sur le plan
statistique, par rapport au point de référence de 6MWD,
comparé à la monothérapie individuelle, avec une différence moyenne
de 24 et 20 mètres, respectivement, par rapport
au Letairis (95 % IC :
11, 37 ; p = 0,0004) ou par rapport au
tadalafil (95 % IC : 8, 32 ;
p = 0,0016) à la semaine 24.
Lorsque le Letairis est combiné au tadalafil, les effets
indésirables fréquents (> 5 % à l'une ou l'autre
monothérapie) ont été l'œdème périphérique (Combinaison :
45 % ; Letairis :
38 % ; tadalafil : 28 %), céphalées
(Combinaison : 41 % ; Letairis :
34 % ; tadalafil : 35 %), congestion
nasale (Combinaison : 19 % ; Letairis :
16 % ; tadalafil : 11 %), toux
(Combinaison : 18 % ; Letairis :
13 % ; tadalafil : 16 %) et anémie
(Combinaison : 15 % ; Letairis :
7 % ; tadalafil : 11 %), dyspepsie
(Combinaison : 11 % ; Letairis :
3 % ; tadalafil : 12 %) et bronchite
(Combinaison : 10 % ; Letairis :
4 % ; tadalafil : 9 %). Le Letairis a reçu
un ENCADRÉ DE MISE EN GARDE et un programme associé
d'évaluation et de stratégie d'atténuation des risques (REMS)
ciblant le risque de toxicité fœtale de l'embryon ; voir
ci-dessous les importantes informations de sécurité aux États-Unis
concernant le Letairis.
Les données issues de l'étude AMBITION ont été publiées dans le
New England Journal of Medicine et la polythérapie au Letairis plus
tadalafil a été la seule option initiale de polythérapie
recommandée pour l'HAP dans les « 2015 European Society of
Cardiology/European Respiratory Society Guidelines for the
Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension »
(Directives 2015 de la société européenne de
cardiologie/société européenne respiratoire pour le diagnostic et
le traitement de l'hypertension pulmonaire) publiées dans le
European Heart Journal en août 2015.
L'étude AMBITION a été coparrainée par Gilead et GlaxoSmithKline
(GSK). Eli Lilly and Company a également fourni un financement et
des médicaments tadalafil pour l'étude. Gilead commercialise
ambrisentan sous l'appellation commerciale Letairis aux États-Unis
et GSK commercialise ambrisentan sous l'appellation commerciale
Volibris® dans les territoires situés hors des États-Unis.
À propos de l’hypertension artérielle
pulmonaire (Groupe OMS I)
L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par
la constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des
pressions artérielles pulmonaires élevées. Du fait de ces pressions
élevées, le cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons
pour l’oxygénation. Les patients affectés par l’hypertension HTAP
souffrent d’essoufflement car le cœur peine à pomper face à ces
pressions élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients
pour cause d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut
survenir sans cause sous-jacente connue ou de manière secondaire à
des maladies comme celle des tissus connectifs, des malformations
cardiaques congénitales, la cirrhose du foie et l’infection par le
VIH.
À propos du Letairis
Le Letairis est indiqué dans le traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire (HAP) (groupe 1 de l'OMS) afin
d'améliorer la capacité d'exercice et de retarder l'aggravation
clinique ; et en combinaison avec le tadalafil, pour
réduire les risques de progression de la maladie et
d'hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HAP, ainsi que pour
améliorer la capacité d'exercice. Les études établissant
l'efficacité ont essentiellement porté sur des patients présentant
des symptômes de classe fonctionnelle II-III de l'OMS et des
étiologies d'HAP idiopathique ou héréditaire (60 %) ou une HAP
associée à des maladies du tissu conjonctif (34 %).
Importantes informations de sécurité
aux États-Unis concernant le Letairis
ENCADRÉ DE MISES EN GARDE : TOXICITÉ
EMBRYO-FŒTALE
- Ne pas administrer le Letairis à une
femme enceinte, car il peut nuire au fœtus. Le Letairis est très
susceptible de produire des malformations congénitales graves s'il
est utilisé par les femmes enceintes. Cet effet a été observé
régulièrement lors des administrations à des animaux.
- Exclure toute grossesse avant
l'initiation du traitement avec Letairis. Les femmes susceptibles
de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables
pendant un traitement avec le Letairis et durant un mois après le
traitement. Obtenez des tests de grossesse mensuels au cours du
traitement et un mois après l'arrêt du traitement.
- En raison du risque de malformations
congénitales dues à la toxicité embryo-fœtal, les femmes ne peuvent
recevoir le Letairis que dans le cadre d'un programme restreint
appelé le programme REMS pour Letairis.
Contre-indications
- Grossesse : Le Letairis
peut être nocif pour le fœtus
- Patients atteints de fibrose
pulmonaire idiopathique (FPI), y compris les patients FPI
atteints d'hypertension pulmonaire (groupe 3 de l'OMS).
Mises en garde et précautions
- Exigences en matière de toxicité
embryo-fœtale et du programme REMS pour le Letairis :
- Les prescripteurs doivent être
certifiés par le programme en s'inscrivant et en suivant la
formation complète.
- Toutes les patientes femmes, quel que
soit leur potentiel reproductif, doivent s'inscrire au programme
REMS pour le Letairis
- Les patients hommes ne sont pas
inscrits dans le programme.
- Les pharmacies doivent être certifiées
par le programme et doivent dispenser le Letairis aux patientes qui
sont autorisées à le recevoir.
Des informations complémentaires sont
disponibles à l'adresse www.letairisrems.com ou au
numéro 1-866-664-5327.
- Œdème périphérique :
L'œdème périphérique est un effet de classe connu des antagonistes
des récepteurs de l'endothéline et est également une conséquence
clinique de l'HAP et de son aggravation. Il convient d'évaluer
davantage les patients qui développent une rétention de liquides
notable sur le plan clinique, afin de déterminer la cause et
l'éventuelle nécessité de traitement de l'œdème ou d'arrêt du
traitement au Letairis. Dans les études cliniques, l'œdème
périphérique a été plus fréquent avec le Letairis qu'avec le
placebo (la gravité de la plupart des œdèmes allait de légère à
modérée) et avec le Letairis plus le tadalafil qu'avec uniquement
l'un ou l'autre médicament. Des rapports de postcommercialisation
ont également fait mention de rétention de liquide observée dans
les premières semaines suivant le début de la prise de Letairis,
nécessitant une gestion diurétique des liquides ou une
hospitalisation pour insuffisance cardiaque en décompensation.
- Œdème pulmonaire avec maladie
veino-occlusive pulmonaire (MVOP) : La MVOP est à
considérer chez les patients qui développent un œdème aigu du
poumon au début du traitement au Letairis et ce dernier doit être
interrompu en cas de confirmation de MVOP.
- Des baisses du nombre de
spermatozoïdes ont été observées chez les patients prenant des
antagonistes des récepteurs de l'endothéline et dans les études de
fertilité chez l'animal avec l'ambrisentan. Il convient d'exposer
aux patients les effets potentiels sur la fertilité.
- Modifications
hématologiques : Mesurer l'hémoglobine avant l'initiation
du traitement au Letairis, à 1 mois et régulièrement par
la suite. L'initiation d'un traitement au Letairis n'est pas
recommandée pour les patients souffrant d'anémie marquée sur le
plan clinique. Envisager l'interruption de Letairis en cas de
diminutions significatives de l'hémoglobine sur le plan clinique et
si d'autres causes ont été exclues. Des diminutions de
l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées au cours des
premières semaines de traitement au Letairis et peuvent persister
pendant le traitement. Des rapports de pharmacovigilance ont
également mentionné de l'anémie nécessitant une transfusion.
Effets indésirables
- Les effets indésirables les plus
fréquents, lorsqu'il est utilisé en monothérapie par rapport au
placebo, ont été l'œdème périphérique (17 %
contre 11 %), la congestion nasale (6 %
contre 2 %), la sinusite (3 % contre 0 %)
et les bouffées vasomotrices (4 % contre 1 %).
- Les effets indésirables les plus
fréquents dans la combinaison avec le tadalafil, par rapport à
la monothérapie au Letairis ou au tadalafil ont été l'œdème
périphérique (45 % contre 38 % ou 28 %), les
maux de tête (41 % contre 34 % ou 35 %),
la congestion nasale (19 % contre 16 %
ou 11 %), la toux (18 % contre 13 %
ou 16 %), l'anémie (15 % contre 7 % ou
11 %), la dyspepsie (11 % contre 3 %
ou 12 %) et la bronchite (10 % contre 4 %
ou 9 %).
Interactions médicamenteuses
- La Cyclosporine multiplie par
deux l'exposition à l'ambrisentan ; limiter le Letairis à
une dose unique journalière de 5 mg
Utilisation sur des populations spécifiques
- Allaitement : Choisir entre
le Letairis ou l'allaitement.
- Insuffisance hépatique : Le
Letairis n'est pas recommandé chez les patients souffrant
d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Examiner de manière
approfondie la cause de la lésion hépatique chez les patients qui
développent une insuffisance hépatique ; arrêter le
traitement au Letairis si les aminotransférases hépatiques sont
> 5 x LSN ou si les élévations sont accompagnées
de bilirubine sont > 2 x LSN ou par des signes ou
des symptômes de dysfonction hépatique et que d'autres causes sont
exclues.
Dosage et administration
- Dosage chez l'adulte :
Initier au Letairis à raison d'une dose unique journalière
de 5 mg, avec ou sans tadalafil en dose unique
journalière de 20 mg. À intervalles
de 4 semaines, envisager d'augmenter soit la dose de
Letairis à 10 mg, soit la dose de tadalafil
à 40 mg. Ne pas fractionner, écraser, ni mâcher les
comprimés.
- Tests de grossesse :
Initier le traitement au Letairis chez les femmes susceptibles de
procréer uniquement après un test de grossesse négatif. Obtenir des
tests de grossesse mensuels pendant le traitement.
À propos de Gilead
Sciences
Gilead Sciences est une société biopharmaceutique, spécialisée
dans la découverte, le développement et la commercialisation de
traitements innovants dans des secteurs insuffisamment pourvus en
thérapies. La société a pour mission de faire progresser à travers
le monde le traitement des patients souffrant de maladies engageant
le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à
Foster City, en Californie, est présente dans plus
de 30 pays.
Déclarations
prévisionnelles
Ce communiqué de presse contient des déclarations
prévisionnelles au sens de la loi intitulée Private Securities
Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujettes à des
risques, des incertitudes et d'autres facteurs, notamment la
possibilité que les médecins ne voient pas les avantages de la
polythérapie au Letairis et au tadalafil. Ces risques, incertitudes
et d’autres facteurs sont susceptibles de faire sensiblement varier
les résultats réels par rapport à ceux auxquels il est fait
référence dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est
avisé de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces
risques ainsi que d’autres, sont décrits en détail dans le rapport
trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre
clos au 30 juin 2015, tel qu'il a été déposé auprès
de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis. Toutes les
déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont
Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société rejette toute
obligation de mise à jour desdites déclarations prévisionnelles,
quelles qu’elles soient.
Aux États-Unis, les informations posologiques
complètes, y compris l'ENCADRÉ DE MISE EN GARDE pour le
Letairis, sont disponibles sur le site www.gilead.com.
Letairis et Volibris sont des marques déposées
de Gilead Sciences, Inc. ou d’une de ses sociétés apparentées.
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sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site Web de la
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