GILD Gilead Sciences Inc

Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ: GILD) ha comunicato in data odierna i risultati dettagliati emersi dallo studio AMBITION (uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco sul regime combinato a base di AMBrIsentan e Tadalafil come terapia di prima linea per il trattamento di pazienti con ipertensIONe polmonare arteriosa). Nello studio AMBITION, condotto in collaborazione con GlaxoSmithKline (GSK), la terapia combinata a base di Letairis® (ambrisentan) e tadalafil ha determinato una riduzione del rischio di fallimento clinico nella misura del 50 per cento rispetto al braccio combinato di pazienti sottoposti a monoterapia a base di Letairis o tadalafil (rapporto di rischio = 0,50; IC 95 per cento: 0,35; 0,72; p<0,001). Questi dati sono stati pubblicati nella rivista The New England of Journal of Medicine.

Letairis, un antagonista selettivo dei recettori dell'endotelina di tipo A, e tadalafil, un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), sono stati entrambi approvati negli Stati Uniti (U.S.A.), nell'Unione Europea (UE) e in altri Paesi come terapie a somministrazione monogiornaliera per il trattamento di pazienti affetti da ipertensione polmonare arteriosa (IPA) (Gruppo OMS 1) con sintomi funzionali rientranti nelle classi funzionali OMS/NYHA II e III. Letairis è indicato per l'uso negli Stati Uniti per il miglioramento della facoltà di svolgimento di attività fisica e il rallentamento del peggioramento clinico, e nell'UE con il nome commerciale Volibris® per il miglioramento della capacità di svolgimento di attività fisica. Tadalafil a una dose di 40 mg è indicato per l'uso negli Stati Uniti e nell'UE per il miglioramento di rispettivamente la facoltà e la capacità di svolgimento di attività fisica. Secondo i dati preclinici, queste terapie potrebbero produrre degli effetti sinergici. Tuttavia, l'uso in combinazione con Letairis e tadalafil non è ancora stato approvato.

“L'unico altro studio su larga scala guidato dagli eventi di cui sono stati pubblicati i risultati condotto ad oggi sull'IPA ha raffrontato un antagonista dei recettori dell'endotelina con il placebo in pazienti che erano naïve al trattamento o sottoposti a terapia di fondo. Nello studio AMBITION, invece, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia approvata per il trattamento dell'IPA” ha specificato il Dottor Lewis J. Rubin, professore emerito presso l'Università della California a San Diego, nonché copresidente del Comitato d'orientamento per lo studio AMBITION. “Pertanto, la portata dell'effetto di questa combinazione rispetto alla monoterapia attiva è ragguardevole, in particolar modo per i pazienti rientranti nella classe funzionale OMS II, nei quali si è osservata una riduzione di quasi l'80 per cento del rischio di fallimento clinico rispetto alla monoterapia.”

AMBITION era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di Fase III/IV inteso a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia sperimentale combinata di prima linea (Letairis e tadalafil) rispetto alla monoterapia di prima linea (Letairis o tadalafil) in pazienti affetti da IPA rientranti nelle classi funzionali OMS/NYHA II e III. Nell'analisi primaria dello studio 500 pazienti sono stati randomizzati (2:1:1) a Letairis e tadalafil (n = 253) oppure alla monoterapia a base di Letairis (n = 126) o tadalafil (n = 121) (Letairis titolato da 5 a 10 mg una volta al giorno e tadalafil titolato da 20 a 40 mg una volta al giorno).

L'endpoint primario consisteva nel tempo trascorso fino all'evento del fallimento clinico, un endpoint composito incorporante oltre alle componenti tradizionali del peggioramento clinico (morte, ricovero ospedaliero e peggioramento della malattia) una componente costituita dalla risposta clinica a lungo termine (ove tutti gli eventi sono stati valutati, in cieco, da un comitato indipendente).

L'effetto terapeutico dell'endpoint primario composito costituito dal tempo trascorso fino al fallimento clinico è stato alimentato perlopiù da una riduzione del numero di ricoveri riconducibili all'IPA, con una riduzione del rischio di ricovero dovuto all'IPA del 63 per cento (rapporto di rischio = 0,37; IC 95 per cento: 0,22; 0,64; p<0,001).

Si sono osservate delle riduzioni uniformemente favorevoli degli eventi associati al fallimento clinico in base a eziologia, classe funzionale OMS, età, area geografica e sesso. Nell'analisi dei sottogruppi predefiniti relativamente all'endpoint primario, la risposta esibita dai pazienti rientranti nella classe funzionale OMS II (n = 155; rapporto di rischio = 0,21; IC 95 per cento: 0,07; 0.63); p=0,005) è stata ancor più positiva di quella esibita dai pazienti rientranti nella classe funzionale OMS III (n = 345; rapporto di rischio = 0,58; IC 95 per cento: 0,39; 0,86; p<0,006).

Si sono inoltre rilevati dei miglioramenti statisticamente significativi per quanto concerne i seguenti endpoint secondari, rispetto al braccio combinato dei pazienti sottoposti a monoterapia: variazione dal basale alla Settimana 24 del peptide natriuretico n-terminale di tipo pro-B (NT-proBNP) (-67 per cento rispetto a -50 per cento; p<0,001), percentuale di pazienti con risposta clinica soddisfacente alla Settimana 24 (39 per cento rispetto a 29 per cento; rapporto di probabilità 1,56; p=0,03) e variazione media dal basale alla Settimana 24 della distanza percorsa nella prova di deambulazione di sei minuti (6MWD) (49 metri rispetto a 24 metri; p<0,001). Non si è osservata alcuna differenza tra i gruppi di trattamento per quanto concerne il cambiamento dal basale alla Settimana 24 della classe funzionale OMS.

Non si è rilevato alcun nuovo problema in termini di sicurezza associato all'uso della terapia combinata a base di Letairis e tadalafil. Gli eventi avversi che si sono manifestati con maggior frequenza nel braccio dei pazienti sottoposti a terapia combinata rispetto ai due bracci di pazienti sottoposti a monoterapia erano: edema periferico (terapia combinata: 45 per cento; Letairis: 33 per cento; tadalafil: 28 per cento), cefalea (terapia combinata: 42 per cento; Letairis: 33 per cento; tadalafil: 35 per cento), congestione nasale (terapia combinata: 21 per cento; Letairis: 15 per cento; tadalafil: 12 per cento) e anemia (terapia combinata: 15 per cento; Letairis: 6 per cento; tadalafil: 12 per cento).

Ulteriori risultati derivati dallo studio sono disponibili all'indirizzo www.nejm.org.

Gilead ha presentato i dati emersi dallo studio AMBITION insieme alla domanda supplementare per nuovo farmaco per Letairis (supplemental new drug application, sNDA) presso l'ente statunitense preposto al controllo dei farmaci e degli alimenti (Food and Drug Administration, FDA) il 5 dicembre 2014. L'FDA esaminerà la domanda tramite la procedura standard e ha fissato al 5 ottobre 2015 la data per detto esame ai sensi della legge statunitense Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).

Negli Stati Uniti l'etichetta di Letairis contiene un'AVVERTENZA MASSIMA e il farmaco è accompagnato da un programma per una strategia di mitigazione e valutazione dei rischi (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) concernente il rischio di tossicità embriofetale; si vedano le informazioni importanti sulla sicurezza di Letairis per gli Stati Uniti riportate nel seguito.

Informazioni su AMBITION

AMBITION è stato cosponsorizzato da Gilead e GSK. Inoltre, Eli Lilly and Company ha fornito fondi e approvvigionamenti del farmaco tadalafil per la sperimentazione in oggetto. Gilead commercializza ambrisentan con il nome commerciale Letairis negli Stati Uniti, mentre GSK commercializza ambrisentan con il nome commerciale Volibris® in altri territori al di fuori degli Stati Uniti.

Informazioni sull'ipertensione polmonare arteriosa (Gruppo OMS 1)

L'IPA è una malattia invalidante caratterizzata da un restringimento del lume dei vasi sanguigni nei polmoni, con conseguente innalzamento dei valori pressori polmonari. Tale innalzamento dei valori pressori rende difficile per il cuore pompare il sangue attraverso i polmoni compromettendo l'apporto di ossigeno ai medesimi. I pazienti affetti da IPA accusano respiro affannoso poiché il cuore fa fatica a pompare in presenza di questi elevati valori pressori, il che finisce con il causare la morte dei pazienti per insufficienza cardiaca. L'IPA può insorgere senza una causa nota oppure può manifestarsi come patologia secondaria associata ad altre malattie, come patologie a carico del tessuto connettivo, difetti cardiaci congeniti, cirrosi epatica e infezione da HIV.

Informazioni importanti relative alla sicurezza di Letairis per gli Stati Uniti.

AVVERTENZA MASSIMA: TOSSICITÀ EMBRIOFETALE

Letairis non va somministrato a pazienti di sesso femminile in stato interessante in quanto può causare danni al feto. La probabilità che Letairis causi gravi malformazioni congenite è molto elevata se usato in donne in stato interessante in quanto questo effetto è stato osservato regolarmente quando somministrato ad animali.

Escludere una gravidanza prima dell'avvio della terapia a base di Letairis. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono usare un metodo anticoncezionale accettabile durante il trattamento con Letairis e per un mese dopo il trattamento. Somministrare test di gravidanza durante il trattamento e 1 mese dopo l'interruzione del trattamento.

In considerazione del rischio di malformazioni congenite dovute alla tossicità embriofetale, le pazienti di sesso femminile possono ricevere Letairis esclusivamente nell'ambito di un programma limitato chiamato Programma Letairis REMS.

Controindicazioni

• Letairis non va somministrato a pazienti di sesso femminile in stato interessante in quanto può causare danni al feto.
• Letairis è controindicato in pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (FPI), compresi i pazienti con FPI con ipertensione polmonare (Gruppo OMS 3).

Avvertenze e precauzioni

• Tossicità embriofetale: Letairis può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza.
• Programma Letairis REMS: Per tutte le pazienti di sesso femminile Letairis è disponibile esclusivamente nell'ambito di un programma limitato chiamato Programma REMS. Si riportano nel seguito alcuni dei requisiti previsti dal Programma Letairis REMS:
  • I prescrittori devono essere dotati della debita certificazione conseguibile per mezzo dell'iscrizione al programma e al completamento di un corso di formazione.
  • Tutte le pazienti di sesso femminile, a prescindere dal potenziale riproduttivo, devono iscriversi al Programma Letairis REMS prima di avviare la terapia a base di Letairis. I pazienti di sesso maschili non sono idonei all'iscrizione al Programma REMS.Le farmacie che erogano Letairis devono essere dotate della debita certificazione rilasciata nell'ambito del programma e possono erogarlo solo alle pazienti che sono autorizzate a riceverlo.

  Ulteriori informazioni sono disponibili all'indirizzo www.letairisrems.com o chiamando il numero 1-866-664-5327.

• Edema periferico di entità da lieve a moderata: L'edema periferico si è manifestato con maggior frequenza nei pazienti di età avanzata (età ≥65 anni) assumenti Letairis (29 per cento; 16/56) rispetto al placebo (4 per cento; 1/28). L'edema periferico è un effetto noto della classe degli antagonisti recettoriali dell'endotelina. Inoltre sono stati segnalati, post-commercializzazione, dei casi di ritenzione idrica insorti nelle prime settimane dall'avvio della terapia a base di Letairis che hanno reso necessario un intervento, ossia la somministrazione di un diuretico e la gestione dei liquidi oppure, in alcuni casi, il ricovero per insufficienza cardiaca scompensata.

• Edema polmonare con malattia polmonare veno-occlusiva: Se i pazienti dovessero sviluppare edema polmonare acuto all'avvio di una terapia a base di vasodilatatori come Letairis, è opportuno considerare la malattia polmonare vaso-occlusiva e, in caso di accertamento, la somministrazione di Letairis va interrotta.
• Nei pazienti assumenti antagonisti recettoriali dell'endotelina e negli studi su ambrisentan per la valutazione della fertilità in animali si è osservata una riduzione della conta spermatica. Fornire ai pazienti consulenza in merito ai potenziali effetti sulla fertilità.
• Cambiamenti ematologici: Nelle prime settimane del trattamento con Letairis si è osservata una riduzione dell'emoglobina che potrebbe persistere durante il trattamento. Sono stati segnalati, post-commercializzazione, dei casi di anemia richiedente trasfusioni. Misurare l'emoglobina prima dell'avvio della terapia, quindi a distanza di 1 mese, dopodiché periodicamente. Si sconsiglia l'avvio della terapia a base di Letairis nei pazienti che esibiscono anemia clinicamente significativa.

Reazioni avverse

Reazioni avverse più comuni (>3% rispetto al placebo)       Placebo (N = 132)     LETAIRIS (N = 261) Reazione avversa n (%) n (%)     Adeguamento per il placebo (%) Edema periferico 14 (11) 45 (17) 6 Congestione nasale 2 (2) 15 (6) 4 Sinusite 0 (0) 8 (3) 3 Vampate vasomotorie 1 (1) 10 (4) 3  

• Durante le sperimentazioni cliniche controllate della durata di 12 settimane, l'incidenza dell'innalzamento dei livelli di aminotransferasi (AST, ALT) >3 volte il limite superiore di normalità (ULN) è risultata pari allo 0 per cento per Letairis e al 2,3 per cento per il placebo.
• Nella fase post-commercializzazione sono stati segnalati dei casi di innalzamento dei livelli di aminotransferasi associato all'assunzione di Letairis; nella maggior parte dei casi i danni epatici sono stati ricondotti ad altre cause (insufficienza cardiaca, congestione epatica, epatite, consumo di alcolici, farmaci epatotossici). In ambito clinico, i casi di danni epatici vanno attentamente valutati onde risalire alla causa.
• Altri antagonisti recettoriali dell'endotelina sono stati associati a un innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatotossicità e casi di insufficienza epatica.
• Interrompere la somministrazione di Letairis in presenza di un innalzamento dei livelli di aminotransferasi >5 volte il limite superiore di normalità (ULN) o se tale innalzamento è accompagnato da un livello di bilirubina >2 volte il limite superiore di normalità (ULN) o da segni o sintomi di deficit epatico dopo aver escluso altre cause.

Interazioni farmacologiche

• La somministrazione di dosi multiple di Letairis in concomitanza con ciclosporina ha determinato pressoché un raddoppiamento dell'esposizione a Letairis in volontari sani. Limitare la dose di Letairis a 5 mg una volta al giorno quando somministrata in concomitanza con ciclosporina.

Posologia e somministrazione

Posologia per adulti: Avviare la terapia a una dose di 5 mg una volta al giorno e considerare di innalzare la dose a 10 mg una volta al giorno se la dose di 5 mg risulta tollerata. Le compresse possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto. Non rompere, schiacciare o masticare le compresse. Le dosi superiori a 10 mg una volta al giorno non sono state studiate in pazienti affetti da ipertensione polmonare arteriosa (IPA).

Somministrazione di test di gravidanza nelle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo: Avviare la terapia a base di Letairis nelle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo solo previo test di gravidanza con esito negativo. Sottoporre le pazienti a un test di gravidanza a cadenza mensile durante il trattamento.

Uso non raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Non sono disponibili informazioni sull'uso di Letairis in pazienti con danni epatici lievi; tuttavia l'esposizione a Letairis potrebbe essere più elevata in questi pazienti.

Informazioni su Gilead Sciences

Gilead Sciences è un’azienda biofarmaceutica impegnata nella scoperta, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative nei settori della medicina che presentano problemi ancora irrisolti. La missione dell’azienda consiste nel promuovere l’avanzamento delle cure per pazienti affetti da malattie potenzialmente fatali in tutto il mondo. Gilead opera in più di 30 Paesi a livello mondiale e la sua sede generale è ubicata a Foster City, California.

Dichiarazioni rilasciate a titolo di previsione

Il presente comunicato stampa contiene delle dichiarazioni di previsione secondo il significato attribuito a tale espressione dalla legge statunitense Private Securities Litigation Reform Act del 1995 che comportano rischi, incertezze e altri fattori, tra cui il rischio che l'FDA e altri enti normativi non approvino domanda supplementare di approvazione di un nuovo farmaco (supplemental New Drug Application, sNDA) o non lo approvino entro i tempi attualmente previsti. Inoltre, le autorizzazioni alla commercializzazione, se concesse, potrebbero imporre dei limiti significativi relativamente alle indicazioni d’uso. Inoltre, se approvato, i medici potrebbero non vedere alcun vantaggio associato alla terapia combinata a base di Letairis e tadalafil. I risultati effettivi potrebbero discostarsi in maniera sostanziale da quelli riportati nelle dichiarazioni di previsione in considerazione di tali rischi, incertezze e altri fattori. Si invitano i lettori a non fare eccessivo affidamento sulle presenti dichiarazioni di previsione. I suddetti e altri rischi sono descritti in dettaglio nella relazione trimestrale di Gilead contenuta nel Modulo 10-Q riferita al trimestre conclusosi il 30 giugno 2015, depositata presso l’ente statunitense Securities and Exchange Commission. Tutte le dichiarazioni di previsione sono basate sulle informazioni attualmente a disposizione di Gilead, la quale non si assume alcun obbligo riguardo all’aggiornamento di tali dichiarazioni.

Informazioni esaustive sulla prescrizione di Letairis negli Stati Uniti, AVVERTENZE MASSIME comprese, sono reperibili all'indirizzo www.gilead.com.

Letairis e Volibris sono marchi commerciali registrati di Gilead Sciences, Inc., o delle sue consociate.

Per maggiori informazioni su Gilead Sciences, visitare il sito web dell’azienda all’indirizzo www.gilead.com, seguire Gilead su Twitter (@GileadSciences) o chiamare l’ufficio Relazioni pubbliche di Gilead ai numeri 1-800-GILEAD-5 o 1-650-574-3000.

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Gilead Sciences, Inc.Patrick O’Brien, 650-522-1936 (Investitori)Nathan Kaiser, 650-522-1853 (Media)